Вы здесь

Фармакология медиаторных средств

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Многообразие функций вегетативной нервной системы обеспечивается медиаторами (ацетилхолин, норадреналин, адреналин, допамин) и определяет ее участие как в регуляции физиологических функций, так и в развитии патологических процессов (табл. 2, 3).

Избирательное влияние раздражений вегитативной нервной системы на различные органы и функции организма

Продолжение таблицы 2

У новорожденных и детей младшего возраста имеется незрелость холинорецепторов, вегетативных и двигательных нервов, несовершенство биосинтеза, депонирования и выделения медиаторов, высокая активность ацетилхолинэстеразы. В связи с этим реакция на холинергические средства у детей отличается рядом особенностей (И. В. Маркова, В. И. Калиничева, 1980).

Медиаторные средства  

Ацетилхолин является передатчиком (медиатором) нервного возбуждения в центральной нервной системе, предузловых нервных волокнах и в окончаниях парасимпатических и двигательных волокон, а также в симпатических нервных волокнах, иннервирующих потовые железы. Ацетилхолин в организме разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Окончания нервных волокон, для которых ацетилхолин является медиатором, называются холинергическими, а ткани организма, взаимодействующие с ним,— холинореактивными системами или холинорецепторами. Различают м-холинорецепторы, которые чувствительны к мускарину и характерны для клеток, получающих послеузловую парасимпатическую иннервацию (сердце, бронхи, пищеварительный аппарат, железы), но блокируются малыми дозами атропина. Лекарственные средства, возбуждающие данные холинорецепторы, получили название м-холиномиметики, а угнетающие — м-холиноблокаторы. Н-холинореактивные системы чувствительны к никотину и расположены в клетках узлов вегетативной нервной системы, скелетных мышцах, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников и рецепторных клетках сонных клубочков. Вещества, возбуждающие н-холинорецепторы, получили название н-холиномиметических средств, а блокирующие — н-холиноблокаторов. Последняя группа препаратов подразделяется на ганглиоблокаторы, нарушающие проведение импульсов через узлы, и миорелаксанты, блокирующие н-холинореактивные системы скелетных мышц.

Ацетилхолин обладает способностью возбуждать как м-, так и н-холинорецепторы. Такая же особенность характерна для антихолинэстеразных средств, проявляющих фармакологический эффект путем угнетения активности фермента ацетилхолинэстеразы и предотвращения разрушения ацетилхолина.

Лекарственные Средства, блокирующие м- и н-холинореактивные системы, названы холиноблокирующими веществами смешанного типа (м-, н-холиноблокаторы).

В центральной нервной системе имеются м- и н-холинорецепторы, на которые оказывают воздействие холинергические средства.

Вещества, влияющие на химическую медиацию нервных импульсов, С. В. Аничков (1974) предложил объединить под общим термином «медиаторные средства», которые широко используются в педиатрической практике как препараты для оказания неотложной помощи.

Ацетилхолин обладает м-холиномиметическим эффектом (мускарино-подобным), проявляющимся усилением секреции потовых, слюнных, слезных, бронхиальных желез с одновременным повышением моторной и секреторной деятельности желудка и кишок, тонуса бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, экскреторной и инкреторной функции поджелудочной железы. Медиатор вызывает брадикардию, оказывает прямое сосудорасширяющее действие, в основном на артериолы, понижает силу сокращения миокарда, возможна остановка сердца. Существенным фактором в фармакодинамике ацетилхолина является его способность вызывать сужение зрачка (миоз), спазм аккомодации, понижать внутриглазное давление.

Никотиноподобный эффект ацетилхолина обусловлен его участием в медиации нервных импульсов в вегетативных узлах, с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру. В малых дозах он облегчает передачу импульсов в узлах, поперечнополосатых мышцах, центральной нервной системе, а в больших — затрудняет.



Таким же действием обладает карбахолин, но эффект его более продолжителен.

Терапевтическое применение ацетилхолина и карбахолина ограничено в связи с их быстрым разрушением в организме.

Широкое использование в педиатрической клинике нашли антихолин-эстеразные средства. Инактивация ацетилхолина путем его гидролиза на холин и уксусную кислоту осуществляется в основном ферментом ацетилхо-линэстеразой, локализующейся в значительных количествах у мест выделения медиатора, т. е. в окончаниях холинергических нервов. При угнетении активности ацетилхолинэстеразы медиатор гидролизуется значительно медленнее или не разрушается, действие его на м- и н-холинорецепторы становится более выраженным и продолжительным. С клинической точки зрения, наибольший интерес представляет влияние антихолинэстеразных средств на тонус и моторику пищеварительного аппарата и мочевого пузыря, нервно-мышечную передачу импульсов в скелетных мышцах, функции глаза и центральной нервной системы. По механизму блокады ацетилхолинэстеразы данные вещества подразделяются на обратимые и необратимые ингибиторы фермента. Обратимые ингибиторы (прозерин, галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, оксазил, пиридостигмина бромид) применяют для лечения остаточных явлений перенесенного острого полиомиелита, детского церебрального паралича, ночного недержания мочи, вялого паралича, атонии кишок, глаукомы. Прозерин широко используется как стимулятор родовой деятельности, а также как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего типа действия (тубокурарина хлорид, анатруксоний, мелликтин, диплацин).

Вещества, оказывающие преимущественное влияние на м- и н-холинорецепторы центральной нервной системы, могут быть разделены на следующие группы.

  • 1.    Препараты с м-холиноблокирующими свойствами (скополамина гидробромид, амизил, метамизил), оказывающие преимущественно влияние на холинорецепторы синапсов восходящей ретикулярной формации и некоторых других образований мозга. Блокируя периферические и преимущественно центральные м-холинореактивные системы, данные соединения снимают эффекты блуждающего нерва, расширяют зрачки, уменьшают секрецию желез, понижают тонус гладкой мускулатуры, угнетают кашлевой рефлекс, потенцируют действие снотворных и анальгетических средств. Как антагонисты ацетилхолина применяются для угнетения токсического и судорожного действия антихолинэстеразных и холиномиметических веществ. При передозировке центральных холиномиметических средств необходимо применять антихолинэстеразные средства.
  • 2.    Препараты с н-холиноблокирующими свойствами (спазмолитин, тропацин, арпенал), оказывающие влияние в области синапсов коры и гипокампа. Обладая спазмолитическими свойствами, расслабляют гладкую мускулатуру внутренних органов и сосудов. Поэтому находят применение для лечения пилороспазма, почечной и печеночной колики, спастических колитов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Спазмолитин обладает местноанестезирующим свойством. В сочетании с другими седативными средствами может использоваться для лечения вегетоневротических расстройств.
  • 3.    Препараты, блокирующие в одинаковой степени м- и н-холинорецепторы центральной нервной системы (апрофен, циклодол) в области синапсов коры и подкорковых образований. Оказывают более выраженное спазмолитическое действие, расширяют коронарные сосуды.

Возбуждение м-холинорецепторов пилокарпином, ацеклидином или бензамоном вызывает повышение тонуса бронхиальной и кишечной мускулатуры, брадикардию, выделение секрета бронхиальными, слюнными, желудочными и потовыми железами. Прямым антидотом при отравлении данными веществами являются м-холиноблокаторы.

М-холиноблокирующие вещества (атропина сульфат, метацин, платифиллина гидротартрат, скополамина гидробромид, аэрон) блокируют м-холинорецепторы, вызывая их нечувствительность к ацетилхолину. Атропин и другие препараты этой группы понижают секрецию потовых, слюнных желез, тонус мускулатуры и секрецию желез желудка, кишок и бронхов. Выключая влияние блуждающего нерва, атропин приводит к превалированию функции симпатической части вегетативной нервной системы, что сопровождается тахикардией, повышением артериального давления. С практической точки зрения, важное значение имеет спазмолитический эффект (более выражен при спазме) атропина и платифиллина в отношении миометрия, желчных и мочевых путей.

Противоположное воздействие оказывают препараты, вызывающие блокаду ганглионарной проводимости,— ганглиоблокаторы, нарушающие проведение импульсов в симпатических и парасимпатических узлах. Блокада симпатических узлов опосредует увеличение емкости сосудистого русла, снижение артериального давления и периферического сопротивления, учащение пульса, снижение центрального венозного давления и угнетение рефлекторных реакций на внутренние органы. Торможение проведения импульсов в парасимпатических узлах приводит к уменьшению тонуса бронхиальной мускулатуры, моторики пищеварительного канала, мочевого пузыря.

Такие ганглиоблокаторы, как гигроний, имехин, арфонад и пентамин, могут быть использованы при недостаточности кровообращения и отеке легких под постоянным контролем уровня как артериального, так и центрального венозного давления, ибо увеличение емкости сосудистого русла в малом круге кровообращения при малом ОЦК приводит к уменьшению сердечного выброса.

Н-холинореактивные системы поперечнополосатых мышц обеспечивают нервно-мышечную передачу. Блокаду нервно-мышечной передачи можно вызвать, подавив секрецию ацетилхолина (ботулизм, новокаин), нарушив синтез ацетилхолина или парализовав холинэстеразу (отравление ФОС). Однако полное расслабление поперечнополосатой мускулатуры вызывают курареподобные средства. По механизму действия они делятся на недеполяризующие (антидеполяризующие) и деполяризующие (пентокураре). К первым относят диоксоний, тубокурарин-хлорид, диплацин, анатруксоний.

Данные вещества, взаимодействуя с холинорецепторами поперечнополосатой мускулатуры, вызывают нечувствительность их к медиатору ацетилхолину и препятствуют деполяризации концевой пластинки. Это нарушает передачу импульсов с нервных окончаний на мышечное волокно. Фармакологическими антагонистами данной группы соединений являются антихолин-эстеразные средства. Угнетение активности фермента приводит к накоплению ацетилхолина. Последний по принципу конкурентного антагонизма вытесняет релаксант с мест его действия на н-холинорецептор. Курареподобный эффект прекращается.

К деполяризующим мышечным релаксантам относят дитилин. Механизм действия его состоит в способности вызывать подобно ацетилхолину деполяризацию концевой пластинки, длящуюся 5—8 мин. Именно в течение этого периода продолжается расслабление поперечнополосатой мускулатуры. Антихолинэстеразиые средства усиливают действие дитилина.

Курареподобными свойствами обладают препараты мелликтин и кондельфин-алкалоиды, полученные из растения живокость. В педиатрической практике мелликтин и кондельфин широко используются для снижения мышечного тонуса при пирамидной недостаточности постэнцефалитического генеза и др.