Вы здесь

Гемолитическая болезнь новорожденного

Природа заболевания

Попадание в кровь матери несовместимых с ней эритроцитарных антигенов (либо прямым путем при переливании крови, либо косвенным — от плода во время беременности) может стимулировать образование в ее организме специфических эритроцитарных антител. Если эти антитела по своей природе относятся к классу γG-иммуноглобулинов, они способны проникать через плацентарный барьер к плоду; если в эритроцитах плода окажутся соответствующие антигены, то возникает потенциальная возможность развития гемолитической болезни новорожденного (ГБН). Этот термин предпочтительнее ранее применявшегося термина «эритробластоз плода», поскольку избыток ядросодержащих красных кровяных телец наблюдается не только при этой болезни и не является ее главным диагностическим признаком. Последний заключается в ускоренном разрушении эритроцитов плода в результате образования на поверхности клеток слоя из специфических антител.

Некоторые другие несовместимые аллотипические антигены, имеющиеся в крови плода и способные стимулировать образование антител класса IgG в организме матери, например, лейкоцитарные антигены человека или антигены белков плазмы, не вызывают ГБН; антитела проходят через плацентарный барьер, но благодаря наличию соответствующих антигенов в плаценте образуют иммунные комплексы в ворсинах хориона; эти комплексы затем осаждаются комплементом или связываются рецепторами Fc, имеющимися в изобилии на клетках Кащенко — Хофбауэра в ворсинах в любые сроки беременности, и, таким образом, не попадают в кровообращение плода. Такие эритроцитарные антигены, как антигены системы резус, в плаценте не содержатся, что позволяет антителам резус свободно переходить в организм плода и разрушать резус-положительные эритроциты.

Патологические изменения, связанные с разрушением и регенерацией эритроцитов, включают в себя увеличение печени и селезенки, экстрамедуллярный гематопоэз и отложение гемосидерина, что приводит к развитию разных степеней желтухи, анемии и отека. Образование и экскреция билирубина после выведения покрытых антителами эритроцитов из кровотока ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) представлены на рис. 40. Билирубин также удаляется из кровообращения, образуя комплекс с альбумином сыворотки крови.



Катаболизм гемоглобина и продуцирование билирубина

В процессе внутриутробной жизни плода билирубин циркулирующей крови в неконъюгированной форме переходит через плаценту в организм матери, поэтому в момент рождения у ребенка редко отмечается желтуха. Однако новорожденный не способен в достаточной степени выделять избыточный билирубин, и при среднетяжелых и тяжелых случаях заболевания желтуха развивается в течение первых суток жизни. Одним из факторов, вызывающих избыток неконъюгированного билирубина в крови, считают временный дефицит транспортного белка вследствие незрелости печени при рождении. Физиологическая желтуха обычно появляется позже первых суток и исчезает к 14-му дню жизни. Подозрение на гемолитический процесс возникает, если в течение первых суток жизни уровень билирубина повышается более чем до 50 мг/л; с другой стороны, отсутствие желтухи в этот период времени еще не исключает ГБН.

Тяжесть заболевания в клинически значимых случаях колеблется от легкой формы с невыраженными спленомегалией, анемией и гипербилирубинемией до внутриутробной смерти плода еще в 20 нед беременности. При тяжелой форме ГБН, развивающейся в настоящее время главным образом у нелеченых детей, наблюдаются ядерная желтуха и отложение неконъюгированного билирубина в мозге — особенно в ганглиях и в medulla oblongata — с последующей атрофией этих областей. Если в ранние сроки беременности плод находился под воздействием высокого уровня материнских антител, тяжелые случаи болезни могут принять форму водянки плода, отека и анемии при незначительных признаках желтухи. Ни конъюгированный билирубин, его так называемый «прямо реагирующий» (прямой) тип, ни билирубин, связанный с альбумином, не проникают в стенки мозга. Термины «прямо» и «непрямо реагирующий билирубин» были введены в 1913 г. Ван-ден-Бергом для различения двух имеющихся в сыворотке форм на основании их реакции с диазотизированной сульфаниловой кислотой. Установлено, что «непрямой», или неконъюгированный билирубин растворим в жирах, нерастворим в воде и вызывает повреждение мозга.

Не все случаи выявления связывания материнских антител с клетками плода непременно закончатся развитием ГБН как нозологической формы; нередко болезнь остается на субклиническом уровне, не требующем лечения, если разрушение эритроцитов незначительно.

Частота заболевания в зависимости от этнической распространенности групповых антигенов

В целом частоту ГБН в рамках данной популяции определяет распространение групп крови по этническим группам. Частота по антигенам пяти основных эритроцитарных систем представлена в табл. 59; в нее вошло большинство этнических групп, по которым имеются данные, учитывая рост межконтинентальной миграции населения. В нашем госпитале, например, места рождения беременных пациенток разбросаны по 90 странам — от Мексики до Маврикия, от Норвергии до Науру. Терминология, употребляемая в настоящее время по основным системам групп крови, представлена в Приложении 1.

Кавказоидную расу (К кавказоидной расе относятся народы Средиземноморья, Северной и Центральной Европы, арменоидная и альпийская группы (прим. редактора).) характеризуют три черты:

  • а) высокая частота генных комплексов cde, 
  • б) наличие генов S и М на одной и той же хромосоме, 
  • в) высокая частота гена подтипа А2. 

Такое сочетание не встречается в тех же пропорциях ни в одной другой этнической группе. В Европе распределение групп крови по системе АВО отражает передвижение населения за последнее тысячелетие с востока на запад. Однако в настоящее время учеными уже признан тот факт, что в Европе две популяции, долгое время жившие изолированно, значительно отличаются от общей для кавказоидной расы модели. В областях расселения басков во Франции и Испании группа В отсутствует и у 30% басков кровь резус (d)-отрицательна (это самый высокий процент в мире), чему соответствует высокая вероятность развития ГБН в связи с (D)-несовместимостью. Выдвинуто предположение, что в последние несколько тысячелетий происходило смешение азиатских или африканских этнических групп, которые, как известно, почти поголовно имеют резус-положительную (D) кровь, с предками современных басков, что дало в результате единое соотношение генов D:d = 60:40, наблюдаемое в настоящее время у большинства лиц кавказоидной расы. Преобладание у басков d-генов объясняют длительным отбором в результате ГБН при родственных браках (инбридинге). Жители Лапландии составляют вторую отдельную группу, в которой редко встречаются гены В, но гены А и А2 имеют очень высокую частоту.

Распределение эритроцитарных антигенов основных систем групп ирови по этническим группам

Как видно из таблицы 59, негры сохранили удивительную однородность независимо от места расселения. Для них типично преобладание группы 0, в то время как гены A, S, d, Келл и Даффи отсутствуют или встречаются редко, и, как и все африканцы, негры имеют очень высокую частоту резусных хромосом cDe, редких для кавказоидной расы.

Жителей Восточной Азии, а также цветное население Австралии и Америки объединяет одна общая черта — низкая частота или отсутствие генов d,A2 и — во многих случаях — S. В Азии отмечается высокая частота гена В. Этнические группы Тихоокеанского бассейна характеризуют высокая частота N у полинезийцев, меланезийцев и австралийских аборигенов, высокие цифры частоты резусных хромосом CDe у меланезийцев и высокий уровень хромосомы cDe, типичный для полинезийцев.

Представители африканских этнических групп имеют подобно кавказоидной расе ген А2 и хромосому cDe, но хромосома MS у них встречается редко, а отличает их высокая частота хромосом cDe; это дало сторонникам гипотезы об Африке как первом континенте расселения человека основание предположить, что cDe, возможно, представляет собой наиболее примитивную комбинацию в системе резус. В то время как среди белого населения можно на основании частоты встречаемости антигенов, особенно по системам АВО и резус и в меньшей степени по системам MNS, Келл и Даффи, предполагать значительную частоту ГБН, для африканской группы справедливым представляется обратное. Поскольку большинство ее представителей имеют кровь группы 0, положительную по системе резус и отрицательную по MNS, Келл и Даффи, то ГБН должна у них встречаться редко, что находится в соответствии с тем фактом, что в некоторых малярийных районах у исконно африканского населения почти отсутствуют как антиген Даффиa, так и антиген Даффиb, по-видимому, в результате отбора по признаку резистентности поверхности эритроцита, не содержащей антигена Даффи, к нападению малярийных паразитов. Если бы ГБН не была редкой для всех групп крови в целом, такой отбор был бы маловероятным.

Таким образом, в различных этнических группах существует потенциальная возможность развития ГБН, связанной с определенными антигенами. Хотя общие цифры частоты ГБН будут выше всего при несовместимости по системе АВО, давая легкий и средний клинический эффект у ребенка. В наиболее тяжелой форме у представителей кавказоидной расы эта болезнь весьма часто развивается в результате несовместимости по резус-фактору (D). Однако, как будет показано ниже, именно в этой ситуации удалось достичь заметного снижения частоты заболевания с помощью введения анти-D-иммуноглобулина класса IgG с целью предотвращения резус-изоиммунизации матери в тех местах, где этот препарат доступен. Ни при каком другом эритроцитарном антигене, вызывающим ГБН, еще не удается осуществлять подобную профилактику на уровне практического здравоохранения.

Ведение больных

Для ускорения разрушения билирубина в крови применяется фототерапия — воздействие на пораженных болезнью детей определенным источником света. При легкой и среднетяжелой форме болезни лечение может ограничиться этим методом. В более тяжелых случаях фототерапию сочетают с заменным переливанием крови, применяя кровь отрицательную по вызывающему ГБН антигену с целью уменьшения необходимого числа трансфузий. Этот метод трансфузии позволяет удалить билирубин и антитела и устранить анемию. Показанием к заменному переливанию может служить уровень билирубина, равный 10—20 мг/дл, в зависимости от времени начала желтухи и массы ребенка при рождении. Факторы, влияющие на тяжесть ГБН, в том числе уровень специфических антител в организме матери, продолжительность внутриутробного воздействия на плод повышенных титров антител и относительная сила действия конкретных антител, будут рассмотрены ниже по отдельным системам групп крови.

В антенатальном периоде возможны два вида лечения: внутриутробная трансфузия крови, отрицательной по данному антигену, и плазмаферез. Оба метода представляют значительный риск для матери и ребенка, а их ценность еще не определена. Эти методы применяются преимущественно у беременных с внутриутробной гибелью плода в анамнезе в результате тяжелой ГБН с целью сохранения антител во время беременности на низком уровне и повышения вероятности выживания плода. Однако эти процедуры часто связаны с высокой заболеваемостью и высокой частотой (50%) внутриутробной гибели плода в результате сепсиса, травматизацией плода при пункции, болезни отторжения трансплантата или (даже при внутриутробной трансфузии) образования антител к новым антигенам, кроме уже имеющихся и вызвавших ГБН. Так, известны случаи, когда вновь образовавшиеся антитела анти-Кидд (Jkaj осложнили и без того тяжелое состояние ребенка в связи с высоким уровнем анти-D. При использовании плазмафереза, чтобы добиться длительного снижения уровня антител в крови метод следует повторять несколько раз в течение беременности. Плазмаферез является дорогостоящим вмешательством, подвергающим беременную стрессу и, возможно, нарушающим равновесие компонентов плазмы крови.

При средней тяжести и при тяжелом поражении плода» дожившего тем не менее до III триместра беременности, во избежание мертворождения применяют досрочное родовозбуждение. Наиболее подходящее время для него определяют по содержанию билирубина и белка в амниотической жидкости» полученной в 32—34 нед беременности, наряду с учетом титров антител у матери, генотипа мужа и акушерского анамнеза. Родовозбуждение в сочетании с усовершенствованием оценки степени зрелости плода и неонатальной терапии, включающей заменное переливание крови и фототерапию, способствовало значительному снижению частоты детской смертности в результате ГБН.

Система Льюис, АВН

Антигены

Групповые антигены А и В встречаются как составная часть» мембраны эритроцита, а также в растворимом виде в плазме крови и других жидких средах организма. Антигены системы Льюиса имеются только в продуктах наружной секреции, но могут адсорбироваться на поверхность эритроцитов или лейкоцитов, которые затем типируются с целью определения антигенного статуса по фактору Льюиса.

В жидкостях и тканях организма различные классы гликоконъюгатов (сложных углеводных цепей, связанных преимущественно с белковыми или в некоторых случаях с липидными носителями) имеются специфические терминальные молекулы сахарида, определяющие активность АВН. Специфические гены из 4 полиморфных систем — ABO, Н, Секретор и Льюис (АВО, Hh, Sese, Lele) — продуцируют гликозилтрансферазы (табл. 60), которые добавляют эти сахара к олигосахаридной цепи-предшественнику.

Генные продукты в системе ABO, Н, Секретер, Льюис

Существует два типа цепи-предшественника, обозначаемых I и II; их единственнное различие заключается в связях терминального сахара, одинакового для обеих цепей: для I типа это 1, 3, для II —1, 4. Продуцирование антигенов АВН или Льюис I типа, определяемых только во внешнем секрете, зависит от системы Секретор и системы Льюис; напротив, продукция антигенов АВН II типа, находящихся на эритроцитах и в сосудистом эндотелии, зависит от системы АВО и Н (табл. 61 а, б).

Синтез присутствующих в секретах антигенов ABH I типа и Льюис

Распределение групп крови А, В, АВ и 0 среди населения земного шара показано в табл. 59. Лида с кровью группы А определяются более конкретно ло групповому подтипу — среди лиц кавказоидной расы наиболее распространены подтипы А1 и А2, к более слабым антигенам относятся А3, Ах, Am, Ael и Aend. Лица с кровью группы В делятся на подтипы аналогичным образом.

Синтез присутствующих на эритроцитах антигенов ABH II типа

По сравнению со взрослыми у новорожденных намного снижено количество площадок антигенов А и В на эритроцитах, поскольку они образуются на более поздних стадиях внутриутробного развития, чем большинство других групповых антигенов. У взрослых насчитывается приблизительно 8Х105 площадок Аь столько же площадок В и 2Х105 площадок А2 на одну клетку, в то время как у грудных детей эти цифры по меньшей мере в 2 раза ниже.

Во время беременности антигены Льюис часто ослаблены вследствие снижения уровня Льюис-трансферазы в сыворотке крови, возможно, в связи с гормональной активностью. Поэтому в организме матери, по-видимому, легче образуются антитела анти-Льюис, относящиеся по своей природе к иммуноглобулинам класса М и неспособные проникать через плацентарный барьер. Плод же продуцирует ничтожные количества антигенов Льюис. По этим двум причинам антитела Льюис в качестве причины ГБН практически исключаются. В одном описанном недавно случае, правда, исключительно высокий титр анти-Льюисb класса IgG все-таки вызвал легкую форму ГБН, но такое встречается крайне редко (см. табл. 67).

Антитела

В системе АВО антитела в основном представляют собой природные аллоагглютинины; некоторые из них возникают в результате перекрестного реагирования с аналогичными антигенами других форм жизни, включая бактериальные антигены, — это обычно IgM-агглютинины холодового реагирования. Большинство детей в первые несколько месяцев жизни продуцируют γМ-глобулиновые анти-А и (или) анти-В. У взрослых последние или неограниченное время остаются в виде IgM, или продуцируется смесь IgM, IgG и IgA. Природный тип γМ-глобулина анти-А не вызывает лизиса эритроцитов группы А1; γМ- или: G-глобулиновое анти-А иммунного типа неизменно вызывает лизис этих клеток. Иммунные yG-глобулиновые анти-А или анти-В могут образоваться во время любой беременности с несовместимостью по системе АВО, в том числе и при первой, в отличие от образования антител в других групповых системах, в которых для продукции определяемого уровня антител обычно требуется стимул второй конфликтной беременности.

Частота заболеваемости и серологической выявляемости ГБН, вызванной несовместимостью по системе АВО

ГБН развивается преимущественно (и в самой тяжелой своей форме) при наличии у матери группы крови 0, у плода — А, реже — В. Такая ситуация характерна для кавказоидной расы, у негров болезнь чаще вызывают антитела анти-В. Как следует из табл. 62, при наличии у матери группы крови А или В и несовместимости с плодом по системе АВО клинически ГБН отмечается редко. Серологически и клинически болезнь отличается от ее форм, вызванных другими групповыми антителами: желтуха при ней часто появляется только через сутки, прямая антиглобулиновая реакция (ПАР) бывает отрицательной даже при элюировании антител из клеток ребенка. Кроме того, между уровнем антител в организме беременной и их клиническим проявлением у ребенка нет особой связи. По этой причине пробы производятся не в антенатальном периоде, как это практикуется с большинством эритроци-тарных антител, связанных с ГБН, а после рождения ребенка. Опыт нашего госпиталя показывает, что если и ПАР, и реакция элюирования пуповинной крови положительны, ребенку обычно требуется лечение в той или иной форме — либо фототерапия, либо трансфузия. И наоборот, если обе пробы отрицательны, то при отсутствии других причин желтухи лечения не требуется. Во многих случаях реакция элюирования указывает на наличие на клетках крови пуповины антител анти-А или анти-В, в то время как ПАР отрицательна (см. табл. 62), что свидетельствует о потенциальной возможности клинического развития ГБН, так что в течение ближайших дней ребенок нуждается во внимательном наблюдении с целью выявления признаков желтухи. В этих случаях уровень билирубина часто не настолько высок, чтобы оправдать переливание крови. С другой стороны, положительный результат ПАР в сочетании с отсутствием элюирования анти-А или анти-В из клеток ребенка может указывать на наличие антител другой групповой системы.

Хотя некоторым больным детям при несовместимости по системе АВО требуется несколько заменных переливаний крови, вскрытие плодного пузыря или досрочное родовозбуждение не показаны ни при каких условиях; ГБН никогда не будет настолько тяжелой, чтобы вызвать внутриутробную смерть или водянку плода. При условии надлежащей терапии при рождении ни один новорожденный не должен умирать от ГБН в результате АВО-несовместимости.

Система резус

Антигены

В настоящем разделе будет использоваться классификация Fisher — Race (см. табл. 70). Из пяти наиболее распространенных антигенов резус — D, С, Е, с и е — самым сильным является D. Именно его и определяют при исследовании на резус-фактор, так что общий термин «резус-положительный» означает лишь наличие антигена D на поверхности эритроцитов. В тех случаях, когда отсутствует антиген С, всегда имеется соответствующий ему аллельный антиген с; то же относится и к Е и е, однако при отсутствии D, хотя наличие аллельного антигена d и предполагается, определить последний до сих пор не удалось. Таким образом, у лица с эритроцитами типа, например, cdE будут определяться только антигены с и Е. Частота распространения этих пяти антигенов среди представителей кавказоидной расы приведена в табл. 63.

Частота распространенных антигенов резус у лиц кавказоидной расы

К более редким антигенам резус относятся Cw, подтип С, и такие сложные антигены, как Се, сЕ, ce(f) и СЕ, продуцируемые генными комплексами CDe, Cde; cDE, cdE; cDe, cde; CDE, CdE соответственно. Ослабленная форма антигена D, получившая название Du, дает не все, а лишь некоторые из реакций с сывороткой анти-D, свойственных для нормального антигена D; в литературе уже несколько раз сообщалось о наличии анти-D в сыворотке крови лиц с клеточным типом Du. Для целей трансфузии и ведения беременности рекомендуется считать таких лиц резус-отрицательными.

В системе резус кроссинговер встречается редко; например, если унаследованные от каждого из родителей генные комплексы представляют собой CDe и cDE соответственно, генотип ребенка будет CDe/cDE, и ребенок в свою очередь передаст по наследству только CDe или cDE, а не Cde или CDE. Частота наиболее распространенных фенотипов представлена в табл.59.

В случае резус-иммунизации у матери важно определить генотип отца для выяснения шансов резус-отрицательной крови у ребенка, который в этом случае будет здоров; это исследование затрудняет отсутствие сыворотки для реакции с анти-d. Поэтому после того, как с помощью реакций с анти-D, -С, -Е, -с и -е установлен фенотип, наибольшую вероятность относительно DD или Dd определяют предположительно на основании известной частоты определенных генотипов в больших популяциях. Такие исследования проведены на представителях кавказской этнической группы, у которых фенотипу cCDee, например, с наибольшей вероятностью соответствует генотип CDe/cde, а фенотипу CCDee — генотип CDe/CDe.

Различия в генотипе могут повлиять на количество продуцируемого D, даже снизить его содержание до неопределяемого уровня, как в случае клеток Cde/cDe. Подсчитано, что число площадок антигена D на поверхности эритроцита находится в пределах 10Х105—35Х103 на клетку в зависимости от генотипа, причем выше всего его продуцирование у лиц с типом cDE/cDE. Число площадок антигена s превышает эти цифры примерно в три раза.

Антитела

Реакция на стимуляцию

Антитела резус иммунного типа образуются в ответ на введение соответствующего антигена резус при трансфузии или беременности (табл. 64), но выраженность реагирования колеблется в широких пределах.

Антитела системы резус

Предпринимавшиеся в течение многих лет попытки иммунизировать резус-отрицательных женщин-добровольцев резус-положительной кровью показали, что, несмотря на многократные инъекции, анти-D антитела не образуются примерно у трети женщин, принадлежащих к так называемому «нереагирующему» типу. У лиц, у которых антитела резус образуются после одноразовой инъекции, обычно удается достичь высоких титров у лиц у которых реакция наступает только после нескольких инъекций, антитела остаются на низком уровне. Кроме того, лица, с самого начала реагирующие на высокую дозу, позже часто не реагируют на малую дозу, и наоборот. Аналогичная ситуация наблюдается и у беременных: некоторые резус-отрицательные матери рожают по нескольку резус-положительных детей, не образуя при этом антител анти-D, другие иммунизируются к концу первой или второй беременности. Женщины «нереагирующего» типа иногда не образуют анти-D антител, даже если во время беременности имели место очевидные кровотечения от плода.

Случай резус D-изоиммунизации в большой семье до применения профилактики анти- D1

Образовавшись, анти-D антитела имеют тенденцию сохраняться и умножаться при последующих резус-положительных беременностях (табл. 65). Однако каждая женщина имеет сдой особый уровень, на котором со временем стабилизируется титр антител. Если этот уровень умеренный, например, титр 1 256 по данным непрямой антиглобулиновой реакции (НАР), даже при исходном подъеме до 1:2000, во время последующей беременности он возвращается к 1:128 — 256 и остается на этом уровне. Короче говоря, общая тенденция реагирования — к повышению титра с каждым новым стимулом, но отмечаются и неоднократные отклонения от этого курса. Клинические аспекты ГБН, вызванной антителом резус, обобщены в табл. 66.

Клинические аспекты ГБН в результате резус-конфликта

Различия в степени тяжести ГБН

Как показало проведенное нами исследование 15 случаев беременности двойней, при которой оба ребенка были резус-положительными, а мать резус-отрицательной с анти-D изоиммунизацией, в 7 семьях у близнецов отмечалась разная степень ГБН (установленная на основании клинических данных или уровня гемоглобина в крови пуповины). Это позволяет предположить, что тяжесть эритробластоза определяется не только титром антител, но и влиянием плода и плаценты.

В одном случае, однако, отмечено крайнее несоответствие, которое объясняется скорее всего серологическим механизмом, т. е. защитным действием сопутствующих антител системы АВО. Известно, что наличие антител к другому эритроцитарному антигену, например, в системе АВО, может также снизить реакцию на антиген D или клинический эффект антител анти-D. Мать имела кровь группы А резус-отрицательную (Cde/cde) с выраженной резус-иммунизацией (титр 1 : 1000 по НАР), отец — кровь группы В резус-положительную (CDe/cde), 1-й плод — кровь группы АВ резус-положительную (CDe/Ctie), 2-й плод — кровь группы А резус-положительную (CDe/Cde). Оба плода были женского пола с одинаковой массой при рождении; в обоих случаях ПАР была положительной и одинаковой активности (3+). Однако при рождении у 1-го плода уровень гемоглобина составил 150 г/л, у 2-го плода — только 40 г/л. У 2-го плода была тяжелая водянка; ему немедленно произвели заменное переливание крови. Ребенок умер через 11 ч после рождения. С другой стороны, хотя у 1-го плода через 30 мин после рождения появилась желтуха, отмечалась бледность и гепатоспленомегалия, после трех трансфузий ребенок развивался отлично.

С помощью серологических реакций удалось установить высокий титр как анти-D, так и γG-глобулиновых анти-В антител в сыворотке крови пуповины 1-го плода; анти-В антитела также элюировались из клеток пуповинной крови. Это позволило предположить, что данные антитела преимущественно адсорбировались на поверхность клеток АВ, частично защищая клетки от более серьезного воздействия антител анти-D. Клетки пуповинной крови 2-го плода, принадлежа к группе А, не могли адсорбировать антитела анти-В и поэтому оказались полностью покрытыми более сильными анти-D антителами.

Конкуренция такого рода между сосуществующими антителами наблюдалась у многих резус-отрицательных женщин, рожающих резус-положительных детей, несовместимых по системе АВО, но представляется, что анти-А или -В антитела обеспечивают защиту только на начальных стадиях или при низком титре антител анти-D. Так, в нашем госпитале одна пациентка с кровью группы В резус-отрицательной родила резус-положительную тройню при первой беременности: одного ребенка с кровью группы А и двух — группы АВ; антитела анти-А элюировались из отдельных проб клеток крови пуповины у каждого из троих детей. При второй беременности ребенок был опять несовместим по системе АВО, имея резус-положительную кровь группы АВ. Во время третьей беременности антитела анти-D не определялись до родов. Хотя из несовместимых по группе крови клеток типа А у ребенка вновь элюировались антитела анти-А, во время родов у матери развилась слабая форма резус-иммунизации, несмотря на введение анти-D-иммуноглобулина при предыдущих беременностях.

Конкуренция между сосуществующими антителами не ограничивается комбинацией АВО — резус, а может иметь место при любом образовании нескольких разных эритроцитарных антител, хотя не все случаи будут иметь такое же клиническое выражение.

Другие антитела системы резус

У резус-положительных лиц при беременности или переливании крови образуются также антитела против антигенов подтипов резус — с, Е, С и е, способные вызывать ГБН (табл. 67). Основной причиной их образования является переливание крови, поскольку введение каждой резус-положительной пациентке крови, полностью соответствующей ее собственной по подтипам резус, практически неосуществимо. В результате «резус-положительная» донорская кровь CDe/CDE может стимулировать у реципиента с типом крови CDe/CDe образование антител анти-с+Е и привести к ГБН, особенно у лиц кавказоидной расы, отличающихся высокой частотой «с» (это означает, что большая часть резус-положительных детей будут носителями антигена с).



Исход беременности у 460 беременных с эритроцитарными антителами, отличными от антитела резус анти-D1

После того как в сыворотке крови пациентки выявлены любые из этих отличных от D резус-антитела, очень важно в случае трансфузии правильно подобрать тип крови. Если кровь реципиента типируетея как CDe/CDe, переливать следует именно этот тип, даже если in vitro определяются только антитела анти-с или анти-Е в отдельности, поскольку, видимо, «отсутствующие» антитела могут на самом деле присутствовать на неопределяемом уровне. Трансфузия крови, положительной по с (т. е. Cde/Cde), при обнаружении только анти-Е антител может привести (под действием эффекта дозы) к быстрому повышению титра антител анти-с до уровня почти летальной трансфузионной реакции, как это однажды довелось наблюдать автору. Анти-с — сильный антиген, способный вызывать тяжелую ГБН или даже внутриутробную гибель плода. Аналогичная ситуация возможна и у лиц с типом CDE/CDE, образующих антитела анти-С+е.

По этим причинам чрезвычайно важно проверять сыворотку крови резус-положительных беременных на резус-антитела, отличные от D, особенно в связи с отсутствием профилактики для таких случаев. Следует еще и еще раз подчеркнуть, что тесты на антитела должны проводиться как можно раньше в начале беременности с тем, чтобы в случае выявления антител можно было установить их исходный уровень для последующего сравнения с ним серийных титров. Если антитела не определяются, анализ следует повторить при резус-положительной крови в 28—34 нед беременности, при резус-отрицательной — 28, 34, 38 нед и во время родов; последнее относится и к тем случаям, когда антитела определяются.

Профилактика резус-иммунизации

ГБН была впервые описана с объяснением ее этиологии в 1939 г. Darrow, Levine и Stetson, изучавшими данное заболевание в связи с резус-изоиммунизацией. Первым шагом в направлении ее профилактики был выбор резус-отрицательной крови для переливания резус-отрицательным женщинам. Это вмешательство частично снизило частоту ГБН и связанную с ней смертность, но лишь более двадцати лет спустя две группы исследователей независимо друг от друга открыли профилактическое действие анти-D иммуноглобулина человека класса IgG. Английский генетик Кларк (Clarke) помнил сделанное Levine в 1943 г. наблюдение о том, что несовместимость по АВО между матерью и плодом обеспечивает некоторую защиту против образования у матери резус-антител. В 1962—1963 гг. результаты исследований по генным взаимодействиям у миметических бабочек навели его на мысль о том, что подобные анти-D антитела могут также симулировать защитный эффект АВО при введении его резус-отрицательной матери. В то же самое время Freda и Gorman в Нью-Йорке изучали опосредованное антителами подавление иммунитета — явление, описанное Smith в 1909 г.; впоследствии они применили этот метод (введение резус-отрицательным женщинам γG-глобулинового анти-D) для подавления резус-изоиммунизации. В табл. 65 представлен типичный случай до применения анти-D.

Затем во всемирном масштабе было произведено испытание с целью определения оптимальных дозировок и сроков введения. В настоящее время принято считать, что минимальная доза на каждые 5 мл клеток крови плода, перешедших от плода к матери, должна составлять 100 мкг/мл анти-D и вводиться в течение 72 ч после родов всем резус-отрицательным матерям, родившим резус-положительных детей, при условии,, что в момент родов в сыворотке крови у них не определяются антитела резус (D). Чтобы подсчитать нужную дозу анти-D, объем клеток плода в крови матери часто определяют методом кислотного элюирования взрослых клеток по Клейхауэру с последующим окрашиванием клеток плода, нетронутых элюированием. В последнее время для определения объема клеток, плода используется ферментосвязанная антиглобулиновая реакция (ФСАР) — метод, отличающийся как высокой чувствительностью, так и воспроизводимостью.

Как подтверждают обзоры данных по Австралии, обязательное профилактическое введение анти-D не только в момент родов, но и во время беременности создает дополнительный защитный эффект. Однако большая стоимость и дефицитность препарата на деле ограничили его применение во время беременности такими показаниями, как кровотечение во время беременности, выкидыш, прерывание беременности, амниоцентез, поворот плода на головку, травма в результате несчастного случая или побоев, так как все эти факторы повышают риск кровотечения от плода к матери. Анти-D применяют уже 15 лет, что позволило, по подсчетам, снизить частоту развития ГБН у последующих детей резус-отрицательных матерей минимум на 90%. Однако это мероприятие «е в состоянии искоренить ГБН полностью, поскольку небольшой процент женщин будет по-прежнему подвергаться резус-иммунизации во время беременности. Время спонтанного кровотечения у плода предсказать невозможно, а поддерживать защитный уровень антител в каждую неделю беременности или даже в течение III триместра — период наибольшего риска — представляется неосуществимым. Частота ГБН, вызванной другими антигенами системы резус (с, Е, С, е), а также любыми другими групповыми антигенами, конечно, не контролируется этой специфической; профилактикой; в целом она определяется частотой, представленной в табл. 59. В настоящее время производится оценка перорального назначения беременным с анти-D изоиммунизацией препарата резус (D)-положительной эритроцитарной мембраны человека, получившего название «пероральной терапии препаратом эритроцитарной мембраны». Вполне вероятно, что этот профилактический подход впоследствии можно будет применить и к защите от других эритроцитарных антител.

Система Келл

Антигены

Три пары аллелей — Кк, Кра, Крв и JsaJsb (см. Приложение) — наследуются вместе и, как в системе резус, представляют собой три перекрестно связанных локуса или сублокуса в рамках одного локуса; в отличие от системы резус все возможные комбинации здесь еще не определены. Распределение фенотипов К, к среди народов мира представлено в табл. 59.

На поверхности эритроцита площадок антигена К меньше, чем площадок резус (D); кроме того, их численность зависит от фенотипа: клетки КК содержат их в количестве 6Х103, клетки Кк— 3,5Х103 площадок на 1 клетку. Как и антигены резус, -антигены К и к одинаково хорошо выражены на незрелых и зрелых эритроцитах плода.

Антитела

В рамках системы Келл антитела по своей природе преимущественно иммунные, относятся к классу IgG и способны вызывать ГБН (см. табл. 67, табл. 68). Сообщалось о наличии антител анти-К (IgM) у нескольких пациенток, не подвергавшихся трансфузии и ранее «е беременевших; оно рассматривается как прямое действие бактериальной инфекции как у детей, так и у взрослых. В ряде случаев отмечалось образование аутоиммунных антител, в частности против антигена Крb иногда в связи с аутоиммунной гемолитической анемией.

Антитепа Келл

Анти-К антитела вызывают тяжелую форму ГБН, антитела анти-k почти не уступают им по степени тяжести вызываемой болезни, а анти-Крb и другие более редкие Келл-антитела обычно вызывают более легкую форму заболевания. В сравнении с другими эритроцитарными антителами анти-К антитела оказывают такое же сильное действие, как и антитела анти-D, но в силу их низкой частоты (см. табл. 59) несовместимыми со своими матерями по Келл-фактору будет меньше детей, особенно кавказоидной расы, чем по резус-фактору. Однако в данном случае имеется большая опасность невыявления Келл-иммунизации, так как в большинстве случаев пациентки будут резус-положительными и исследование на эритроцитарные антитела во время беременности не будет им специально показано. Это вновь заставляет подчеркнуть важность такой практики, поскольку при наличии антител анти-Келл беспрепятственное развитие беременности до естественных сроков родо-разрешения может оказаться фатальным для ребенка. Ведение-случаев Келл-иммунизации осуществляется по той же самой схеме, что приводилось выше для случаев резус-несовместимости.

В нашем госпитале изучена группа из 60 беременных с Келл (К)-иммунизацией. В 50 случаях ребенок при рождении не имел клинических признаков болезни, причем и отец, и ребенок были либо Келл-отрицательны, либо их статус по системе Келл не был известен. Еще три ребенка были клинически здоровы, причем их отцы были Келл-положительными, а сами они были либо Келл-отрицательными, либо их статус по системе Келл не определялся. В остальных семи случаях и отец, и ребенок были Келл-положительными. Различные по степени тяжести проявления болезни у ребенка представлены; в табл. 69.

Исход беременности в 7 случаях ГБН, вызванной антителами Келл

В тех случаях, когда определяемый с помощью НАР титр антител был порядка 16 или ниже, клинические проявления болезни у ребенка были минимальными. Водянка, смерть новорожденного или внутриутробного плода могут иметь место в тех случаях, когда, как это произошло в случае № 1, плод на всем протяжении II—III триместров подвергался воздействию умеренно высоких титров антител анти-К со значительным и непрерывным разрушением эритроцитов. В случаях № 4 (3-я беременность) и № 7, хотя титры и превышали 16, ГБН при рождении была легкой и средней тяжести или клинически неопределяемой, отражая более низкий титр антител на протяжении большей части беременности. Защитное действие сопутствующей изоиммунизации по системе АВО, о котором говорилось выше в связи с системой резус, вновь проявляется в случае № 4 (4-я беременность), как и воздействие межантигенной конкуренции на снижение уровня антител (случаи № 5, 6, 7); в случае № 1 наличие сильного антигена анти-Келл, возможно, предотвратило образование антител резус (D).

Система Даффи

Антигены

Среди лиц кавказоидной расы 66% наследуют антиген Fya, при этом 17% имеют фенотип Fya+b- 49% — Fya+b+ и 34% — Fya-b+. Представители этой этнической группы очень редко бывают отрицательными по обоим антигенам. У негров, напротив, 68% лиц имеют фенотип Fya-b-, 22 — Fya-b+, что в сумме дает 90% с фенотипом Fya-; самый редкий фенотип — Fya+b+ (1%). Как видно из табл. 59, большинство других рас, особенно азиаты, имеют фенотип Fya+ в 90—100% случаев.

Подсчитано, что число площадок Fya на эритроцитах FyaFya составляет 12X103 на 1 клетку, что превышает число площадок Келл, но меньше, чем число площадок резус (D). Антигены Даффи подобно антигенам Келл и резус хорошо выражены на эритроците плода как в момент рождения, так и в начале внутриутробного существования плода.

Антитела

Антитела анти-Fya и анти-Руb встречаются преимущественно как иммунные антитела класса IgG. Как и в большинстве других систем, некоторые антитела класса IgM выявляются с помощью реакции агглютинации в солевой среде после вторичного стимула. В целом, однако, эти антитела выявляются только с помощью НАР, поскольку большинство ферментов, включая папаин, разрушают антигены Даффиa и Даффиb, что исключает применение энзимного метода определения содержания антител. Однажды образовавшись, антитела анти-Fya и aHTH-Fyb обычно так и остаются на определяемом уровне. Оба антигена вызывают ГБН, особенно Fya, но ее клинические проявления у ребенка часто являются более легкими, чем при резус (D) или Келл-иммунизации (см. табл. 67). Мы недавно наблюдали типичный случай изоиммунизации Fyb, когда при значительном уровне антител в сыворотке крови матери во время беременности очевидные клинические признаки ГБН отсутствовали, хотя клетки ребенка типировались как Fyb+ и НАР была положительной. Ведение этой патологии осуществляется по указанной выше схеме [см. соответствующие разделы по резус (D) и Келл-иммунизации], однако досрочное вызывание родов показано реже.

Антитела Даффи, в частности Fyb, часто сочетаются с другими эритроцитарными антителами, особенно если первичным стимулом является переливание крови. Высказано предположение (не получившее пока подтверждения) о том, что лица, реагирующие на антиген резус (D), могут также реагировать и на другие эритроцитарные антигены, такие как Fya и Fyb. По данным некоторых исследований, реакция на более слабые антигены, как, например, Даффи, усиливается под влиянием реакции на более сильный антиген, например, резус (D), хотя, возможно, это справедливо только в процессе первичной иммунизации. С другой стороны, не исключено, что Fy3 подобно антигенам резус (D) и Келл принимает участие в явлении конкуренции антигенов, о котором говорилось выше.

Когда в 1971 и 1973 гг. были открыты более редкие антитела aHTH-Fy3, анти-Fу4 и анти-Fу5, стало понятно, что система Даффи сложнее, чем представлялась вначале. Хотя у большинства негров нет ни антигена Fya, ни антигена Fyb, так что при переливании крови они, казалось бы, должны усиленно подвергаться действию каждого из этих антигенов, до сих пор ни разу не обнаружено антител Fyab, а антитела анти-Fya или анти-Fуb в отдельности образовались лишь у очень немногих. Представляется, что их иммунная система не признает антигена Даффи. В противоположность им у лиц кавказоидной расы с фенотипами Fya-b+ или Fya+b- обнаруживались антитела анти-Fya и анти-Fуb. Затем в 1971 г. у одного австралийца европейского происхождения с редким фенотипом Fya-b- выявлены антитела анти-Fуаb, которые реагировали со всеми клетками типа Fya или Fyb, но не с Fya-b-; они получили название антител анти-FуЗ. Соответствующий им антиген Fy: 3 в отличие от Fya и Fyb не разрушается ферментами. Спустя два года у негритянского мальчика были обнаружены еще одни антитела этой системы — aHTH-Fy4; они реагировали со всеми клетками Fya-b- некоторыми Fya+b- и Fya-b+, но не с клетками Fya+b+. Подобно Fy: 3 антиген Fy: 4 безразличен к действию ферментов.

Известно, что гены, контролирующие антигены резус и Даффи, расположены на хромосоме 1. Открытие в том же 1973 г. еще одних антител, получивших название анти-Fy5, подкрепило предположение о возможной генетической связи между двумя этими системами. Анти-Fу5 антитела также образовались в сыворотке мальчика-негра и подобно анти-FуЗ реагировали со всеми клетками Fya и Fyb но не с Fya-b-. Они, однако, отличались от антител анти-Fy3 тем, что резус-нулевые (Rh null) клетки, не реагирующие со всеми антигенами резус, реагировали с анти-FуЗ, в то время как с антителами анти-Fу5 реакция отсутствовала. Более того, клетки «белой» беременной женщины (Fya-b-), у которой образовались антитела анти-FуЗ, типировались как Fy: — 3,5 в отличие от клеток мальчика-негра, у которого образовались анти-Fу5, типировавшиеся как Fy: — 3—5.

В первом случае антитела анти-РуЗ вызвали у ребенка развитие легкой формы ГБН. Взаимоотношения между факторами Даффи и резус еще не уточнены. Возможно, в будущем будут открыты новые антигены Даффи, что внесет коррективы в современные представления о роли системы Даффи в развитии ГБН.

Система Кидд

Антигены

Как и в системе Даффи, фенотип Jka-b-, в котором одновременно отсутствуют антигены а и b, очевидно, исчез у представителей кавказской группы, а в данном случае и среди лиц «негроидной расы; его можно встретить почти исключительно у китайцев, филиппинцев, полинезийцев или испанцев (басков?). Напротив, 50% лиц кавказоидной расы положительны по Кидд-антигенам а и b одновременно, остальные делятся почти поровну на фенотипы Jka+b- и Jka-b+. Антигены Jka и Jkb хорошо развиты на клетках плода к моменту рождения; по-видимому, у взрослых эти два антигена находятся исключительно на эритроцитах, a Jk: 3, возможно, на эритроцитах и на лейкоцитах.

Антитела

Антитела в системе Кидд образуются в ответ на переливание крови или беременность и имеют одну отличительную черту — недолговечность. Это слабые иммуногены, образующиеся у «реагирующих» лиц зачастую только в сочетании с другими эритроцитарными антителами, которые оказывают на них усиливающее действие. В исследованиях in vitro часто наблюдаются лишь слабые реакции, которые могут даже находиться ниже определяемого уровня вскоре после образования антител. Однако in vivo при дальнейшей стимуляции они могут вызвать быстрое разрушение или лизис несовместимых эритроцитов. Поэтому при обнаружении антител анти-Кидд очень важно, чтобы пациент знал, что в случае переливания крови в -будущем должна быть использована только соответствующая Jka- или Jkb-отрицательная кровь, даже если при перекрестных реакциях антитела не будут обнаруживаться. Как и в системах резус, Келл и Даффи, здесь также имеющиеся в организме антитела анти-А или анти-В обеспечивают некоторую защиту против образования антител анти-Кидд.

Хотя иногда в литературе сообщается о выявлении иммунных или аутоиммунных антител Кидд класса γМ-глобулинов при аутоиммунной гемолитической анемии, наиболее распространенные антитела анти-Jka и более редкие анти-Jkb антитела, в основном по своей природе иммунные γG-глобулины, способны связывать комплемент, так же как и антитела анти-Jk3, образующиеся главным образом у лиц восточного происхождения, в частности у полинезийцев. Все три группы антител вызывают ГБН, иногда ее тяжелую форму, так что при их выявлении показано ведение пациенток по вышеуказанной схеме, вплоть до вскрытия плодного пузыря.

Система MNS

Антигены

Локусы MN и Ss расположены рядом на хромосоме 2, в результате чего наследование антигенов Ss и MN находится в прямой связи. У европейцев, например, S сопровождает MN в два раза чаще, чем NN (см. табл. 59). В отдельности MN имеется у 50% населения, Ss — у 44%, ss — у 44%, ss — у 45%, SS — у 10%. Антигены М, N, S и s хорошо развиты на эритроцитах ребенка при рождении. Связанный с s антиген, обозначаемый U, имеется у всех типов, за исключением резус-нулевого, в то время как у негров он отсутствует в 1—2% случаев.

Химическая природа системы MNS изучена хорошо. По современным представлениям, N не является предшественником М, как предполагалось ранее; М и N представляют собой различные последовательности аминокислот в полипептидной цепи с прикрепленными к ним остатками сиаловой кислоты. Их различная антигенность, вероятно, обусловлена различиями в N-терминальных аминокислотах: у М это серин, у N — лейцин. Различаются они и тем, что у М остаток состоит из глицина, у N — из глутаминовой кислоты в другой позиции. Последние данные позволяют предположить, что специфичность N связана с двумя или более рецепторными площадками, поскольку антитела анти-N, образовавшиеся у М-положительных, U-положительных лиц, отличаются своим типом от анти-N антител, образовавшихся у М-положительных, U-отрицательных лиц: они способны вызывать клинически проявляющуюся форму ГБН. В одной из последних работ установлено также, что различие между S и s обусловлено аминокислотным замещением на гликопротеиде Ss.

Антитела

Как и в системе Даффи, обработка ферментами разрушает эритроцитарные антигены, в данном случае М, N и S, но, не s и не U. Поэтому для выявления антител анти-М, анти-N или анти-S не годятся методики обработки клеток ферментами.

Анти-М антитела нечасто образуются при переливании крови или беременности, но, образовавшись, они могут принять вид иммунного G-глобулина, природного глобулина класса IgM или IgG или комбинации IgM—-IgG. В большинстве случаев оптимальный режим реакции при использовании сывороточной белковой суспензии эритроцитов —4°С или 22 °С; при других условиях она может идти оптимально при 37 °С или выявляться с помощью непрямой пробы Кумбса. В литературе несколько раз сообщалось о роли антитела анти-М в развитии клинически выраженной ГБН разной степени тяжести, вплоть до водянки и внутриутробной гибели плода. В нашем госпитале одна пациентка родила трех детей с фенотипом MN; все они страдали ГБН, вызванной γG-глобулиновым анти-М, выявляемым при 37 °С.

Антитела анти-N также в основном образуются как природные холодовые агглютинины. Иногда, как уже говорилось, иммунные γG-глобулиновые анти-N-антитела приводят к ГБН Анти-S-антитела, напротив, встречаются обычно в виде иммунных γG-глобулиновых антител у лиц, перенесших неоднократные переливания крови, или у многорожавших женщин и лишь изредка имеют природное происхождение. Вызванная анти-S антителами ГБН бывает различна по своему течению — от легкой формы до летального исхода. Анти-s антитела, когда их впервые обнаружили, фигурировали в качестве причины тяжелой ГБН, однако они встречаются крайне редко и часто реагируют оптимально при низких температурах.

Анти-U антитела также встречаются редко, но, по сообщениям, вызывают ГБН у негров. При ведении случаев, связанных с антителами MNS и U, следует придерживаться обычной схемы, поскольку иногда может быть показано вскрытие плодного пузыря и досрочное родовозбуждение.

Более редкие системы групп крови, вызывающие ГБН

Гемолитическую болезнь новорожденных — иногда тяжелую, но чаще в легкой форме — вызывают, по сообщениям, и разнообразные более редкие эригроцитарные антитела. Анти-Райт (Wra), антитело, имеющееся у 1% кавказоидной расы, было впервые обнаружено в сыворотке крови матери, двое детей которой страдали ГБН. Известно, что ГБН вызывает и антиген Диего (Dia), передающийся по наследству менее чем у 1% лиц кавказоидной расы, но зато у 40% индейцев Южной Америки и у 10% азиатов. В системе Лютеран антиген Lua отсутствует в популяциях азиатов, народов Тихоокеанского бассейна, американских индейцев и эскимосов, а у европейцев, негров и африканских аборигенов его частота составляет только 5%; его роль в генезе ГБН вообще вызывает сомнения. Однако противоположные ему антитела Лютеран — анти-Lub — обычно встречаются у лиц с фенотипом Lua-b- после переливания крови или беременности и вызывают очень легкую форму ГБН.

Среди массы, известных эритроцитарных антигенов — а их порядка 400 — одни определяются как низкочастотные или семейные антигены, другие как антигены высокой частоты. В некоторых работах сообщается о тяжелой ГБН, вызванной антителами к низкочастотным семейным антигенам, когда дети наследуют от отца специальный антиген, в результате чего повторные стимулы приводят к образованию высокого титра антител в сыворотке крови матери. Антигены высокой частоты иногда также вызывают легкую форму ГБН.

Заключение

Гемолитическую болезнь новорожденных чаще всего вызывают антитела системы АВ0 или резус (любого типа). Реже эта болезнь бывает связана с антителами системы Келл, Даффи, Кидд или MNS. Кроме того, иногда к ГБН приводят и более редкие антитела. В каждом из этих случаев степень тяжести заболевания колеблется от субклинического уровня, не требующего лечения, до возможной внутриутробной гибели плода в зависимости от ряда факторов, в том числе силы антигенов, различий в иммунологическом реагировании на данный стимул, природы стимула (результат переливания крови или беременности) , а также особенностей воздействия антител на плод: его длительности, титра антитела и сроков беременности.

Антитела Льюис, напротив, часто образуются во время беременности, но ГБН вызывают редко; обычно они встречаются в виде иммуноглобулина класса М и поэтому не способны проникать через плацентарный барьер.

Приложение

Терминология по наиболее распространенным системам групп крови

В большинстве систем групп крови для описания составляющих их антигенов применяется несколько разных наборов терминов, и в текущей литературе часто встречается смешение разных номенклатур. Поэтому в целях разъяснения ниже дается краткий обзор терминологии по основным системам групп крови, имеющим отношение к ГБН.

Система Льюис, АВН

Открытая в 1900 г. система АВ0 получила две номенклатуры (которые в прошлом использовались параллельно) для обозначения 4 основных антигенов: I, II, III, IV, и соответственно АВ, А, В и 0. В настоящее время обозначение римскими цифрами уже не находит широкого применения.

Система резус

Сравнение трех номенклатур для обозначения основных антигенов резус

Система резус была открыта в 1940 г. Сначала ее генетический механизм представлялся простым, но в настоящее время известно, что у человека это одна из наиболее сложных систем, насчитывающая более 40 антигенов на поверхности эритроцита. В ней широко используются два набора терминов — Фишера—Рейса (Fisher — Race) и Винера (Wiener) (табл.70), основанных на разных теориях генетического контроля. По теории Фишера — Рейса, продуцирование антигенов резус связано с тремя парами аллельных генов, получивших название D(d); С, с; Е, е, в тесно связанных локусах или, возможно, существующих в виде аллеломорфов в трех сублокусах в пределах одного генетического локуса. Винер же, напротив, считал, что генетическим контролем ведает один ген, продуцирующий так называемый агглютиноген, в котором содержится ряд факторов крови, т. е. отдельных антигенов; он ввел номенклатуру Rh—Hr (см. табл. 70, табл. 71).

Варианты терминологии для обозначения основных фенотипов резус

Третий вариант терминологии предложил Розенфильд (Rosenfield) (см. табл. 70). Она применима не для практической работы, а скорее для определения реакций специфических антисывороток, применяемых при анализе конкретных проб. Это позволяет дать читателю точное описание данного антигена. Например, с помощью первых двух терминологических систем «резус-отрицательные» клетки можно было описать только как cde, rh или г; в цифровой системе Розенфильда они обозначаются как Rh: -1, -2, -3 при реакции только с анти-D, -С и -Е или как Rh: -1, -2, -3, -4, -5 при реакции с анти-D, -С, -Е, -с и -е.

Из остальных 30—35 более редких антигенов резус некоторые получили названия по Фишеру, другие по Винеру, но все они впоследствии получили цифровое обозначение по Розенфильду.



Система Келл

Антитела анти-Келл были открыты в 1946 г. в сыворотке крови пациентки по фамилии Келлахер, родившей ребенка с эритробластозом. Спустя три года был обнаружен антиген Челлано (Cellano) (к), представляющий собой антитезу к Келл (К). Тогда эта система насчитывала только эти два антигена и представлялась простой. Однако вскоре, с открытием новых антигенов в 1957 г. и позже, стало ясно, что подобно системе резус система Келл значительно сложней и содержит не менее 18 различных антигенов. К шести наиболее распространенным из них относятся К (Келл); к (Челлано); Кра (Пенни); Крb (Раутенберг); Jsa (Саттер); Jsb (Мэтьюз). Они названы по фамилиям лиц, в крови которых были впервые обнаружены. Розенфильд предложил для них цифровое обозначение, аналогичное используемому в системе резус. Например, K1, К2, КЗ, К4 обозначают антигены Келл, Челлано, Пенни и Раутенберг соответственно, так что Келл-положительность может обозначаться как К: 1,2—3,4 при реакции с каждым из соответствующих антител.

Система Даффи

Изоиммунизация по системе Даффи обычно имеет отношение к одному из двух основных антигенов: Даффи (сокращенно Fya), открытому в 1950 г., или его антитезному антигену Fyb, обнаруженному годом позже. Три более редких антигена получили наименования Fy : 3, Fy : 4, Fy : 5 по номенклатуре Розенфильда.

Система Кидд

В 1951 г. был зарегистрирован первый случай ГБН, связанный с Кидд-антителами, и открыты новые антитела, получившие название анти-Jka; мать, до этого не получавшая переливаний крови, родила пятерых здоровых детей. Через два года был открыт антитезный антиген Jkb. Третий антиген Jk : 3, о существовании которого стало известно теперь, соответствует антителу анти-Jkab, существующему в неделимой форме, а не просто в виде комбинации анти-Jka и анти-Jkb.

И в системе Кидд, и в системе Даффи два открытых первыми антигена, составляющих антитезную пару, сохранили в обиходе названия Jka, Jkb и Fya, Fyb, а не Jk: 1, Jk: 2, Fy: 1, Fy: 2, по терминологии Розенфильда, в то время как антигены, открытые позже, Jk : 3, Fy : 3, Fy : 4, Fy : 5, обозначают только терминами Розенфильда.

Система MNS

В 1927 г. исследования по иммунизации кроликов эритроцитами человека привели к открытию второй системы групп крови с антигенами М и N, хотя последние не строго аллельны, как можно было бы ожидать. Однако прошло еще 20 лет, прежде чем были открыты антитела анти-S и анти-s и стало очевидно, что эта пара аллелей принадлежит к той же системе. В 1953 г. был открыт пятый из наиболее распространенных антигенов этой группы — U; впоследствии в систему MNS вошли еще более 30 антигенов, которые в большинстве своем встречаются крайне редко.

Новая терминология

В ответ на настоятельное требование создать терминологию, пригодную для хранения данных в электронной памяти ЭВМ, Международное общество по переливанию крови в 1981 г. предложило новую систему обозначения для некоторых распространенных групп, которая вкратце изложена в табл. 72.

Предложенная новая терминология для обозначения основ ных групп крови