Вы здесь

Гемолитическая болезнь плода

До открытия Ландштейнером в 1940 г. системы резус об этиологии гемолитической болезни плода было известно очень мало. При ней наблюдаются водянка плода и частая его гибель в период внутриутробного развития в результате тяжелой анемии и сердечной недостаточности с высоким минутным выбросом. Вскоре после открытия системы резус было установлено, что причиной гемолиза эритроцитов плода служат изоиммунизация матери по резус-фактору и проникновение через плацентарный барьер IgG-антител. Позднее было показано, что данные спектрофотометрического анализа амниотической жидкости являются прекрасным показателем для определения степени тяжести анемии плода. Сделано также заключение, что для спасения жизни плода эффективны досрочное родоразрешение и переливание крови плоду, находящемуся в матке. Наконец, было установлено, что введение беременным женщинам группы высокого риска анти-О-иммуноглобулина является высокоэффективным средством профилактики первичного иммунного ответа, вызванного изоиммунизацией по резус-фактору. Таким образом, развитие данной проблемы привело от отрывочных знаний об этом тяжелом заболевании в начале 40-х годов к относительной его редкости в конце 70-х годов благодаря проведению эффективных профилактических мероприятий.

Этиология

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного является патологическим состоянием, при котором происходит гемолиз эритроцитов ребенка под влиянием изоантител матери, проникающих через плацентарный барьер. Такие антитела обладают способностью воздействовать на эритроциты других людей, но не дают реакции с эритроцитами человека, у которого они образовались. Развивающаяся в результате этой реакции анемия приводит к сердечной недостаточности у плода, появлению универсального отека (водянка) и внутриутробной гибели плода. Она может также в неонатальный период вызвать гипербилиру-бинемию различной тяжести (гемолитическая болезнь новорожденных). Приблизительно в 97% случаев гемолитическая болезнь связана с изоиммунизацией матери по Rh(D)-антигену, присутствующему в эритроцитах плода. В остальных случаях она обусловлена иммунизацией против других групп антигенов плода, таких, как С, с, Е, е, К (Kell), k, Fya (изоантиген системы Даффи), М, Jka (изоантиген системы Кидд). Изоиммуниза-ция матери может произойти в результате переливания или внутримышечного введения Rh-положительной крови Rh-отрица-тельной женщине. Однако в подавляющем большинстве случаев это связано с попаданием резус-положительных эритроцитов плода в кровоток резус-отрицательной матери в процессе беременности и особенно во время родов. В ответ на иммунную стимуляцию у матери образуются антитела 19S и 7S; последние способны проникать через плацентарный барьер и вызывать разрушение эритроцитов плода.

Патофизиология

Наследование антигенов системы АВО является, согласно законам Менделя и за исключением группы Xga (сцепленное с Х-хромосомой), аутосомным и кодоминантным (оба аллельных гена проявляются у гетерозигот). В соответствии с теорией «парных» генов Fisher—Race резус-система состоит из 6 Rh-генов, по 3 на каждой хромосоме. Каждый трехгенный комплекс (гапло-тип) наследуется от каждого из родителей в неизмененном виде, почти (или совсем) без кроссинговера. Три из этих генов являются доминантными (С, D, Е) и три — рецессивными (с, d, е). Наибольшее значение имеет ген D, который передает индивидууму свойства резус-положительности. Резус-положительные лица могут быть гомозиготными (DD) или гетерозиготными (Dd), тогда как резус-отрицательные — только гомозиготными (dd). Это имеет практическое значение, поскольку гомозиготный резус-положительный отец (DD) при вступлении в брак с резус-отрицательной (dd) матерью передает потомству доминантный ген D независимо от того, какой из двух «парных» генов получен ребенком. В результате потомство будет резус-положительным в 100% случаев. Если отец гетерозиготный (Dd), вероятность для ребенка быть резус-положительным составит только 50%. Возможность отличить случаи гомозиготности и гетерозиготности у резус-отрицательных отцов осложняется отсутствием сыворотки против антигена d. Поэтому гетерозиготность или гомозиготность можно прогнозировать лишь с помощью таблицы частоты появления генотипов, основанной на учете частоты аллелей (табл. 18 и 19).

Преобладание видов Rh-хромосом

У некоторых эритроцитов слабая реакция на антитела к гену D, поскольку они содержат ген, образующий только часть антигена D. Этот вариант носит название Du. Для того чтобы считать человека резус-отрицательным, необходимо отсутствие у него Du (Du-отрицательный). Описан также третий аллель С и с, наиболее часто встречающийся D и е и получивший название Cw. У некоторых лиц отмечается редкое состояние, обозначаемое Rh-ноль (резус-отрицательность), при котором эритроциты не содержат резус-антигена. Иногда резус-антигены С и Е также могут вызвать реакцию, приводящую к развитию гемолитической болезни плода. Другие антигены с аналогичным потенциальным действием, такие как К (Kell), Fya (Duffy), Jka (Kidd), приводят к изоиммунизации скорее в результате переливания крови, нежели вследствие предшествующей беременности. При стандартном антенатальном исследовании часто выявляют антигены группы Льюис (Lea, Leb). Они не обусловливают развития гемолитической болезни плода и отличаются от всех других антигенов эритроцитов тем, что не синтезируются в оболочке эритроцитов, а абсорбируются на ней. Имеются и другие редкие группы антигенов, способных вызвать как невыраженные, так и тяжелые формы гемолитической болезни плода.



Во время нормальной беременности эритроциты плода проникают через плацентарный барьер у 5% беременных в течение I триместра, у 47% — в конце III триместра. В большинстве случаев количество попадающих в кровь матери клеток плода невелико и недостаточно для возникновения первичного иммунного ответа. По той или другой причине частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1 %. Чаще всего изоиммунизация матери является следствием происходящего во время родов попадания крови плода к матери. Проникновение крови плода в систему кровообращения матери во время родов — скорее правило, нежели исключение. Однако изоиммунизация после родов развивается лишь у 10 или 15% резус-отрицательных матерей, имеющих резус-положительных мужей. Такой низкий показатель изоиммунизации указывает на существование нескольких факторов, влияющих на возможность развития первичной изоиммунизацин. Одним из них является объем поступающей крови плода. Принято считать, что чем большее число эритроцитов поступает в систему кровообращения матери, тем вероятнее изоиммунизация. Тем не менее изоиммунизация происходит даже при попадании всего 0,25 мл резус-положительных клеток плода. Другой фактор заключается в одновременном существовании несовместимости по системе антигенов АВО между матерью и плодом. Если мать имеет группу 0, а отец — А, В или АВ, то частота изоиммунизации снижается на 50 или 75%. Это связано с тем, что материнские анти-А- или анти-В-антитела разрушают эритроциты плода, являющиеся носителями резус-антигена, до того, как появится иммунный ответ. Более того, примерно у 30 или 35% резус-отрицательных лиц нет реакции (не могут быть иммунизированы) на резус-положительный антиген. Эта характеристика, по-видимому, находится под генетическим контролем, но до определенной степени зависит от объема Rh-положительной крови, поступающей в сосудистое русло матери.

Если иммунный ответ проявится во время беременности (реже чем в 1% случаев) или после родов (от 10 до 15% случаев) у резус-отрицательной матери, беременной резус-положительным плодом, то начальной реакцией ее организма будет выработка анти-Rh IgM-антител с молекулярной массой, не позволяющей им пройти через плаценту. К сожалению, вслед за этим происходит синтез IgG-антител к резус-фактору, которые способны проникать через плаценту и прилипать к эритроцитам плода, что приводит к ускоренному их разрушению в ретикуло-эндотелиальной системе ребенка. Точное время между попаданием крови плода к матери, являющимся причиной изоиммуни-зации, и началом первичного иммунного ответа неизвестно. Возможно, существуют некоторые биологические колебания, но, как правило, проходит несколько недель, прежде чем в сыворотке крови матери появляются поддающиеся определению антирезус-антитела. Этим объясняется возможность профилактического введения антирезус-глобулина матери вскоре после родов с целью блокирования иммунного ответа. Даже при введении антирезус-глобулина с запозданием до 2 нед с момента попадания к матери резус-положительных клеток плода его защитное действие проявляется в 50% случаев.

Изоиммунизацию матери можно выявить уже во время стандартного антенатального обследования (скрининга). Исследование антител проводится в изотоническом растворе хлорида натрия с добавлением белка (альбумина) и антиглобулиновой сыворотки Кумбса. Антитела, способные вызывать агглютинацию эритроцитов, взвешенных в солевом растворе при низкой температуре (от 4 до 20 °С), являются полными (IgM) антителами. Это значит, что они могут перекрывать то минимальное межклеточное расстояние в 250 А, которое существует между эритроцитами при помещении их в раствор. Как упоминалось ранее, IgM-антитела не способны проходить через плаценту и не могут вызвать развитие гемолитической болезни плода. Неполные (IgG) антитела, такие как антирезус-антитела, не способны перекрыть промежутки между эритроцитами. Эти промежутки образуются вследствие отталкивания эритроцитов друг от друга благодаря наличию отрицательного поверхностного заряда клеток или существованию зет-потенциала. Чтобы агглютинация эритроцитов произошла под влиянием неполных антител, необходимо снизить зет-потенциал или уменьшить расстояние между эритроцитами. В лабораторных условиях этого достигают посредством добавления в суспензию альбумина. Такими антителами, способными вызвать агглютинацию эритроцитов при 37 °С в среде, содержащей альбумин, являются IgG-антитела. Для врача-акушера этот факт весьма важен, поскольку такие антитела могут проникать через плаценту, обусловливая развитие гемолитической болезни плода. Антиглобулиновая сыворотка Кумбса (содержащая антитела к глобулину), подобно альбумину, повышает агглютинацию эритроцитов, окруженных неполными (IgG) антителами или комплементом.

Если произошла изоиммунизация, то при последующей беременности в организме матери может образовываться большое количество антител (вторичный ответ) даже при незначительном поступлении через плаценту резус-положительных эритроцитов плода. Антирезус-антитела проходят через плаценту и окружают эритроциты плода, делая их чувствительными к разрушающему действию ретикулоэндотелиальной системы. В зависимости от тяжести гемолиза клиническая картина может проявляться застойной недостаточностью сердца, гепатомегалией, спленомегалией, периферическим отеком и гипертрофией плаценты. Выраженная гепатомегалия и спленомегалия, наблюдаемые у мертворожденных детей с гемолитической болезнью, являются следствием не только вновь образованных больших очагов компенсаторного экстрамедуллярного кроветворения. Их развитие может объясняться также накоплением жидкости в результате застойной сердечной недостаточности. Если в таких случаях не проводится интенсивного лечения, то примерно 20— 30% плодов с явлениями гемолитической болезни погибают в период внутриутробного развития.

Течение гемолитической болезни в период внутриутробного развития не сопровождается возникновением ядерной желтухи (отложение билирубина в ядрах больших полушарий и ствола головного мозга) и желтухи у плода. Это объясняется отсутствием накопления желчных пигментов вследствие их удаления через плацентарное кровообращение и в результате их последующего разрушения в печени матери. Однако если ребенок рождается живым, происходит быстрое повышение уровня билирубина в сыворотке крови с возможным накоплением его в тканях. Это свидетельствует о недостаточной функциональной способности печени новорожденного успешно справляться с большим количеством пигмента, высвобождающегося в процессе гемолиза эритроцитов.