Вы здесь

Гормоны во время беременности

Введение

Во время беременности эндокринная система является основным механизмом, с помощью которого плод связан с организмом матери, и многие из наблюдаемых гормональных изменений специфичны для беременности. Беременность начинается с оплодотворения яйцеклетки вскоре после овуляции. Таким образом, чтобы понять эндокринологию беременности, необходимо начать с цикла зачатия и проследить за гормональными изменениями на протяжении всей беременности до родов, а затем на протяжении послеродового периода до восстановления нормального овуляторного менструального цикла.

Из гормонов, подлежащих рассмотрению, наиболее важными являются белковые гормоны [хорионический гонадотропин (ХГ) человека, пролактин, плацентарный лактоген], а также стероидные гормоны (эстроген и прогестерон). В настоящей главе рассмотрены изменения продуцирования гормонов, типичные для беременности, методы определения этих изменений и их применение для оценки течения беременности.

Нормальный менструальный цикл и цикл зачатия

В настоящем разделе не предусматривается полное описание гормональных изменений, свойственных нормальному овулятор-ному менструальному циклу. Известно, что основными действующими гормонами являются два гормона гипофиза — фолликуло-стимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), а также два яичниковых гормона — эстрадиол и прогестерон. Изменения ФСГ характеризуются небольшим подъемом в начале цикла с последующим снижением, вторым пиком перед овуляцией и снижением во время лютеиновой фазы цикла. Уровень ЛГ довольно постоянен в фолликулярную фазу цикла, несколько снижен в лютеиновую фазу и имеет выраженный пик в середине цикла. Самого высокого содержания ЛГ достигает примерно за 17 ч до овуляции; оно не превышает 150 ЕД/л в сыворотке крови или 100 ЕД/л в моче. ФСГ и Л Г являются гликопротеидами. У ФСГ период полураспада равен примерна 3 ч, у ЛГ — примерно 30 мин. Оба гормона выделяются с мочой. Продуцирование эстрадиола в начале цикла находится на низком уровне, и содержание его составляет в сыворотке крови приблизительно 50 пг/мл. Затем секреция гормона повышается до четко определяемого пика за 37 ч до овуляции, когда уровень его в сыворотке крови приближается к 400—500 пг/мл; непосредственно перед овуляцией он быстро снижается. После овуляции продуцирование эстрадиола повышается вновь и достигает второго пика во время лютеиновой фазы, затем вновь, снижается перед началом менструации. Продуцирование прогестерона в фолликулярную фазу цикла практически отсутствует (уровень его в сыворотке крови составляет менее 1 нг/мл). Затем оно начинает повышаться; этот подъем совпадает с пиком ЛГ. После овуляции повышение идет более быстрыми темпами и содержание гормона в крови достигает 15—20 нг/мл в лютеиновую фазу, т. е. продуцирование увеличивается в 20—40 раз по сравнению с фолликулярной фазой. Перед началом менструации уровень прогестерона снижается. Эстрадиол претерпевает ряд изменений и выводится с мочой в виде метаболитов, включающих эстриол, эстрон и собственно эстрадиол. В сумме они дают цифру экскреции «общих» эстрогенов с мочой. Прогестерон проходит через обменные превращения, метаболизируется и выводится с мочой в виде ряда метаболитов, основным из которых является прегнандиол. Выявление повышенного уровня прогестерона в сыворотке крови или прегнандиола в моче в лютеиновую фазу цикла является лучшим ич имеющихся биохимических тестов наличия овуляции.



В циклах зачатия ХГ, продуцируемый развивающимся эмбрионом, обладает выраженным лютеотропным действием на желтое тело, которое вместо дегенерации примерно через 9 дней после овуляции продолжает существовать и секретировать эстрадиол и прогестерон. ХГ определяется в крови женщины примерно через 8 дней после овуляции. Экскреция прегнандиола в цикле с зачатием начинает отклоняться от уровня таковой в цикле без зачатия на 8-й день, экскреция эстрогена — на 10-й день.

Беременность

Хорионический гонадотропин человека

Свойства

ХГ, доминирующий гормон ранних сроков беременности, представляет собой гликопротеид, продуцируемый трофобластом. Он поддерживает активное функциональное состояние желтого тела до тех пор, пока плод не становится основным источником гормонов через 7—8 нед после последней менструации. После этого необходимость в желтом теле отпадает, и оно прекращает свое существование без ущерба для развития беременности. Важной особенностью ХГ является его сходство по многим свойствам с гипофизарным ЛГ. ХГ состоит из двух субъединиц аминокислот — α- и β-цепей. α-цепь почти идентична таковой ЛГ, β-цепь отличается от β-цепи Л Г. Ее молекула на 30% по массе состоит из углеводов, в основном в виде сиаловой кислоты. Каким образом эти молекулы сахара связываются с аминокислотными цепями для образования третичной структуры ХГ, до сих пор не известно. Однако сиаловая кислота может быть частично выведена из молекулы в процессе метаболизма, что оказывает значительное влияние как на биологическую активность ХГ, так и на темпы его клиренса.

Биологические свойства ХГ сходны со свойствами ЛГ; во многих системах эти два гормона взаимозаменяемы. ХГ, который легко и в больших количествах можно получить из плаценты человека или мочи беременной женщины, почти повсеместно используется в качестве дешевого заменителя Л Г в экспериментальных исследованиях на животных и при обследовании людей. В частности, он используется вместо ЛГ для вызывания овуляции у женщин после созревания фолликула на фоне приема гипофизарного или менопаузального гонадотропина человека или кломифена, а также для стимуляции интерстициальных клеток яичек у мужчин. Период полураспада ХГ гораздо продолжительнее (10 и 16 ч), чем у ЛГ, а его почечный клиренс составляет примерно единицу. У некоторых видов экспериментальных животных он содержит следы активности ФСГ.

Определение ХГ

Впервые определить ХГ удалось благодаря сходству его биологических свойств с ЛГ. Так, при реакции Ашгейма — Цондека на беременность мочу вводят незрелым самкам мыши. Развитие фолликулов с овуляцией через 4 дня указывает на положительный результат. Этот тест можно сделать методом полуколичественного анализа путем серийных разведений мочи. Аналогичным образом ХГ вызывает овуляцию через 24 ч при введении взрослым крольчихам (реакция Фридмана); он также вызывает овуляцию у взрослых самок жабы Xenopus (тест Hogben) и выделение сперматозоидов у самцов жабы.

В настоящее время ХГ обычно определяют радиоиммунным методом. При проведении теста и интерпретации его результатов важно понимать действие различных систем, в нем участвующих. ХГ является сильным иммуногеном при введении таким животным, как кролик, и вызывает у них продуцирование высоких титров антител. Однако антитела ко всей молекуле перекрестно реагируют с ЛГ. Эта перекрестная реакция затрудняет интерпретацию значений ХГ, который необходимо отличать от неизбежно присутствующего ЛГ. Для такого разграничения используют два метода. Один основан только на определении количества гормона. Повышение уровня ХГ в начале беременности носит настолько выраженный характер, что его величина в любых условиях вскоре начинает превышать уровень ЛГ. Второй метод основан на создании антисыворотки к специфической β-цепи ХГ или к ее фрагментам. Но даже при этом перекрестная реактивность лучших поликлональных антител, созданных до 1982 г., все же составляет около 10%. В последние годы выделение моноклональных антител, специфичных к нативному ХГ и не реагирующих с его субъединицами или ЛГ, произвело революцию в данной области. Эти антитела полностью вытесняют антисыворотки к β-ХГ и позволят создать стандартные наборы реактивов (киты), которые могут давать надежные положительные результаты при проведении пробы на беременность до первой задержки менструации. По мере того как применение этих специфичных моноклональных антител будет расширяться, многое в нижеприведенной информации по определению ХГ потребует переоценки.

Методика определения ХГ зависит от характера требуемой информации. Если целью является установление наличия беременности, то для этого имеются серийно выпускаемые наборы (киты) для исследования мочи. Чувствительность наборов такова, что они дают положительные результаты при уровне гормона, равном 1500—3000 ЕД/л мочи. Такого содержания ХГ достигает в 100% беременностей через 6—7 нед после последней менструации. Имеются также наборы — киты для самостоятельного использования в домашних условиях. В эти наборы включены высококачественные реактивы, обеспечивающие чувствительность в 1000 ЕД/л. Эти киты дают положительные результаты в 100% беременностей на 8-й день после задержки менструации. Это следует помнить в тех случаях, когда пациентка на приеме утверждает, что получила положительный результат, а лаборатория сообщает об отрицательном. Для исследования во всех случаях обычно используется концентрированная первая порция утренней мочи.

Стандартные наборы реактивов для исследования на наличие беременности содержат антисыворотку к ХГ и частицы (латекс или эритроциты овцы), покрытые им. При отсутствии в моче достаточного количества ХГ, чтобы полностью нейтрализовать антисыворотку, последняя соединяется с ХГ на поверхности частиц и вызывает агглютинацию (отрицательный результат анализа). Когда вся антисыворотка нейтрализуется ХГ из мочи, агглютинация не происходит (положительный результат). Чувствительность набора устанавливается на уровне, значительно превышающем уровень ЛГ, наблюдаемый вне беременности. Тем не менее у женщин перименопаузального возраста, содержание ЛГ у которых может быть повышено перед проведением анализа, рекомендуется разводить концентрированную мочу из расчета 1 : 2.

Для других целей, таких как диагностика беременности очень ранних сроков, наблюдение за развитием трофобластической болезни или применение ХГ в качестве маркера опухоли, используется количественный радиоиммунный анализ (РИА) с сывороткой крови или мочой, основанный на действии антисыворотки с высокой специфичностью к β-ХГ. Этот метод дает возможность определять в сыворотке уровень гормона ниже 10 ЕД/л, однако в данном случае важно не спутать его с нормальным уровнем Л Г.

Нормальное содержание ХГ в процессе беременности

Уровень ХГ в сыворотке крови в различные сроки беременности представлен на рис. 1, представляющем результат 770 анализов, определенных более чем у 100 женщин. Значения, нанесенные на логарифмическую шкалу, были получены методом РИА с использованием антисыворотки к β-ХГ; они выражены в международных единицах (ME), основанных на Втором международном стандарте (МС).

Уровень хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови во время беременности

Показаны 10-я, 50-я и 90-я процентили. Как видно, со времени зачатия уровень ХГ стремительно повышается и достигает пика к десятой неделе беременности, затем содержание ХГ снижается и образует «плато», после чего несколько повышается к концу беременности. Изменение содержания ХГ в моче носит такой же характер; величина (ЕД/л) примерно такая же, как в сыворотке крови. Самый высокий уровень, отмеченный в моче при нормальной беременности одним плодом, составил 300 000 ЕД/сут. Рост уровня ХГ в начале беременности настолько стремителен, что разница в один день может изменить результаты анализа. Чувствительность стандартных наборов установлена на таком уровне, чтобы полностью избежать ложно-положительных результатов из-за возможных серьезных последствий последних. При ложноотрицательном результате анализ можно повторить через неделю, когда уровень ХГ достигнет положительного диапазона значений. Можно отметить, что иногда при нормальной беременности сроком более 16 нед встречается содержание ХГ ниже 1000—3000 ЕД/л мочи или сыворотки. Таким образом, диагностика беременности с помощью стандартных наборов — китов после этого срока представляется нецелесообразной. После родоразрешения или аборта уровень ХГ быстро снижается и через 10—14 дней можно ожидать отрицательных результатов анализа.

Эстрогены

Содержание во время беременности

Продуцирование эстрогенов во время беременности существенно увеличивается. На рис. 2 на логарифмической шкале, позволяющей проследить изменения с самых ранних сроков беременности, представлены уровни эстриола, эстрона и эстрадиола в моче. К этим изменениям относятся предовуляторный пик содержания эстрогенов, его подъем в лютеиновую фазу цикла и в то время, когда начинает преобладать быстро растущее продуцирование эстрогенов плодным яйцом. По мере развития беременности основным эстрогеном в моче становится эстриол в результате прохождения путей биосинтеза, описанных ниже. Содержание эстрогенов резко падает после родов и возвращается к уровню у небеременных женщин через 4 дня.

При определении арифметических диапазонов экскреции эстрогенов во время беременности необходимо первые 15 нед рассматривать отдельно из-за высокого прироста значений. На рис. 3 показан уровень общих эстрогенов в моче в первые 15 нед беременности. На рисунке даны 1-я, 10-я и 90-я процентили. Если вычесть содержание эстрогенов, поступающих из желтого тела, то эти кривые в точности совпадают с кривыми, получаемыми при ультразвуковом измерении объема плодного мешка или длины плода от темени до копчика. Экскреция эстрогенов с мочой возрастает стремительно: ее уровень удваивается примерно каждые 17 дней. 50-я процентиль превышает верхний предел для нормального менструального цикла (100 мкг/сут) через 40 дней после последней менструации, 10-я процентиль превышает эту цифру через 8 нед. Определение содержания общих эстрогенов в первые 20 нед беременности позволяет установить срок беременности с точностью ±2 нед подобно ультразвуковому исследованию. Содержание эстрогенов после 16 нед беременности представлено ниже на рис. 8.

Динамика суточной экскреции эстриола, эстрона и эстрадиола с мочой у 4 беременных женщин и одной родильницы

Эстрогены крови и мочи

По сравнению с мочой колебание содержания эстрогенов в крови носит гораздо более сложный характер. Первоначально основным эстрогеном крови — в количественном отношении, так же как и у небеременных женщин, является эстрон-сульфат. При доношенной беременности в плазме крови обнаруживаются 11 эстрогенных фракций в следующих средних концентрациях: эстрон — 10 000 пг/мл; эстрадиол — 30 000 пг/мл; эстриол — 11 000 пг/мл; эстрон-сульфат — 87 000 пг/мл; эстрадиол-3-сульфат — 4000 пг/мл; эстриол-3-сульфат — 28 000 пг/мл; эстрона глюкуронид — 6000 пг/мл; эстрадиол-3-глюкуронид — 4000 пг/мл; эстриол-16-глюкуронид — 41 000 пг/мл; эстриол-3-глюкуронид — 33 000 пг/мл; эстриол-З-сульфат-16-глюкуронид — 56 000 пг/мл. Таким образом, при доношенной беременности основными в крови являются шесть эстрогенов — эстрон-сульфат, эстриол-3-сульфат-16-глюкуронид, эстриол-16-глюкуронид, эстриол-3-глю-куронид, эстриол-3-сульфат и несвязанный эстрадиол. Однако содержание сульфатных фракций и эстриол-3-глюкуронида подвержено выраженным индивидуальным колебаниям (уровень фракций у одних женщин иногда почти в 15 раз выше, чем у других), поэтому они не годятся для контроля за функцией фетоплацентарной системы. Единственным из основных эстрогенов крови, пригодным для использования с этой целью, является эстриол-16-глюкуронид. В моче же основными эстрогенами являются эстриол-16-глюкуронид и эстриол-3-глюкуронид, причем эстриол-16-глюкуронид преобладает на 60—80%. Почечный клиренс сульфатных фракций эстрогенов составляет 1—20 мл/мин. Фракции эстрогенных глюкуронидов, за исключением эстриола-16-глюкуронида, имеют клиренс, равный 200 мл/мин. Клиренс эстриола-16-глюкуронида равен 600 мл/мин, что приближается по значению к скорости почечного кровотока. Высокие темпы почечного клиренса этого метаболита вместе с активным синтезом его печенью объясняют преобладание эстриола-16-глюку-ронида в моче беременной женщины.

Содержание общих эстрогенов в моче в ранние сроки беременности у 85 женщин (срок определен по дням последней менструации)

Определение содержания

Промышленность выпускает стандартные наборы (киты) РИА для определения свободного эстриола в плазме или сыворотке крови, а также конъюгированного эстриола после гидролиза начиная примерно с 10 нед беременности. Однако эти наборы дороже, чем методы исследования мочи. Тем не менее их применение признано целесообразным в небольшой лаборатории, где проводится всего несколько определений содержания эстриола в день. В первых работах, показавших, что определение уровня эстриола является отличным показателем функции фетоплацетарной системы, была использована моча. Однако ее исследование с этой целью потеряло популярность в основном из-за необходимости точно соблюдать время сбора мочи. Было показано, что определение содержания эстриола в крови дает сходную с анализом мочи информацию, в связи с чем данная методика нашла широкое применение. Однако в настоящее время те же исследователи утверждают, что определение содержания эстриола не представляет ценности для суждения о функции фетоплацетарного комплекса. Таким образом, теоретические преимущества исследования крови, такие как возможность избежать ошибок, связанных с неправильным сбором мочи, и осуществление более непосредственной оценки функции фетоплацентарной системы на практике не осуществились большая техническая сложность исследования крови не была ничем компенсирована.

Подобным же образом развивались события в тех медицинских учреждениях, которые перешли на определение величины соотношения эстриол/креатинин в моче, собираемой в любое время. С другой стороны, в тех центрах, где эстриол по-прежнему определяют в суточной моче, этим методом довольны. Отсюда следует вывод, что определению уровня эстриола в тщательно собранной суточной моче нет альтернативы. Это тот минимум, который необходим для получения точных результатов; все остальные методы имеют сомнительную ценность.

Существует несколько методик определения содержания общих эстрогенов в моче (часто их обозначают как «эстриол», который находится в моче в самом большом количестве). Шире всего используются методы, основанные на применении автоанализатора с пропускной способностью в 30—60 анализов в 1 ч. Это очень простые, дешевые методы, так как в них применяется флюоресцентная реакция Kober — Ittrich для эстрогенов непосредственно в моче. При этих методах имеют значение применяемые концентрации кислот, а также время и температура нагревания, поскольку они определяют относительную интенсивность флюоресценции различных эстрогенов, присутствующих в моче; эти условия должны быть оптимизированы для эстриола. В Мельбурне автоанализаторы стандартизированы с использованием в качестве стандарта исследования мочи ручным методом Brown и соавт. (1968) для обеспечения соответствия нормальных диапазонов. Все величины, приведенные в настоящей главе, выражены в этих единицах. Однако в сообщениях других научных центров приводятся «истинные» величины, которые приблизительно в 1,6 раза выше таковых, полученных с помощью более старых ручных методов. Для небольшой лаборатории, не нуждающейся в пропускной способности автоанализатора, имеются методики РИА для определения эстриола-16-глюкуронида в моче. Можно также методики для автоанализатора видоизменить для использования вручную.

Биосинтез эстрогенов во время беременности

Во время беременности плод и плацента выступают как единый орган синтеза эстрогенов. Основные пути синтеза представлены в упрощенном виде на рис. 4.

Упрощенная схема основных путей биосинтеза эстрогенов во время беременности и выделения эстриола с мочой

Дегидроэпиандростерон (ДГА) — андроген, секретируемый в больших количествах надпочечниками матери и плода, играет роль основного предшественника в синтезе эстрогенов. От плода его поступает примерно в 10 раз больше, чем от матери. ДГА секретируется надпочечниками в основном в виде сульфата (ДГАС). У плода он переходит в печень, где 16-гидроксилазой преобразуется в 16-гидрокси-ДГАС. Последний переходит в плаценту, где подвергается действию трех ферментов:

  • 1.    сульфатазы, которая гидролизирует ДГАС в ДГА;
  • 2.    ароматазы, ароматизирующей кольцо А в ДГА;
  • 3.    17-кеторедуктазы, восстанавливающей 17-кетогруппу с образованием эстриола.

Эстриол переходит в кровь матери и в печени выстро превращается в эстриол-16-глюкуронид, который выделяется с мочой. Темпы его клиренса равны скорости почечного кровотока. Процессы, развивающиеся в печени и почках у беременной, протекают чрезвычайно активно, и даже серьезное поражение этих органов оказывает минимальное влияние. Таким образом, количество эстриола, выделенное с мочой матери, отражает способность надпочечников плода секретировать ДГАС, а также способность плаценты превращать 16-гидрокси-ДГАС в эстриол.

Заслуживает внимания и ряд других процессов. ДГАС из надпочечников матери в основном ароматизируется в эстрон в плаценте; последний попадает в печень, где превращается в ряд эстрогенов, включающих эстриол-16-глюкуронид, который дополняет количество этого метаболита, образующегося из предшественников, секретируемых плодом. Большая часть эстриол-16-глюкуронида, продуцируемого в печени матери, связывается с серной кислотой, превращаясь в эстриол-З-сульфат-16-глюкуронид. Последний выводится с желчью в кишечник, где подвергается воздействию бактерий и ферментов, гидролизуется и повторно связывается с глюкуроновой кислотой, в результате чего образуется эстриол-3-глюкуронид. Он в основном возвращается в печень и затем выводится с мочой. Остальная его часть выводится с калом.

Пути биосинтеза в клинической интерпретации уровня эстриола

Состояния, связанные с очень низким уровнем экскреции эстриола (2 мг/сут после 30 нед беременности):

  • 1.    Внутриутробная смерть плода. Это наиболее распространенная причина очень низкой экскреции эстриола. Секреция ДГАС надпочечниками плода прекращается, в связи с чем уровень эстриола быстро снижается.
  • 2.    Анэнцефалия. При живом плоде следующим по вероятности диагнозом является анэнцефалия. При этом состоянии надпочечники у плода отсутствуют или развиты слабо, уровень эстриола остается постоянным; гормон в основном поступает от матери.
  • 3.    Дефицит плацентарной сульфатазы. При нормальной костной системе у плода следующим по вероятности диагнозом является дефицит плацентарной сульфатазы. Это редкая аномалия, сцепленная с половой хромосомой; она встречается примерно 1 раз на 14 000 беременностей. При данной патологии 16-гидрокси-ДГАС не гидролизуется до свободного 16-гидрокси-ДГА в плаценте и, следовательно, в эстриол не ароматизируется. Это состояние можно диагностировать пренатально на основании повышения уровня ДГАС и 16-гидрокси-ДГАС в амниотичеекой жидкости. Альтернативным диагностическим методом является нагрузочная проба, при которой ДГАС вводят беременной женщине внутривенно, после чего определяют процент его перехода в эстрон или эстрадиол. Низкий уровень перехода или его полное отсутствие указывает на дефицит плацентарной сульфатазы. Однако подобные пренатальные исследования весьма трудоемки и редко требуются при ведении беременности. Главным акушерским осложнением дефицита плацентарной сульфатазы, так же как при анэнцефалии, является возможное перенашивание беременности вследствие отсутствия созревания шейки матки, а также внутриутробная гибель плода. Вследствие этого могут быть показаны производство кесарева сечения или роды с акушерским пособием. Диагноз ставят сразу после родов, проверяя на небольшом участке плаценты ее способность гндролизировать ДГАС in vitro. Все описанные в литературе случаи касаются новорожденных мужского пола, у которых отмечен ихтиоз.
  • 4. Врожденная гипоплазия надпочечников. Данный диагноз является альтернативой дефициту плацентарной сульфатазы. Поэтому педиатр должен быть предупрежден о возможности этой патологии, а при резком ухудшении состояния ребенка после рождения необходимо вводить кортизол. Однако во всех случаях врожденной гипоплазии надпочечников у детей, родившихся в Мельбурнской Королевской женской больнице, имелись и другие врожденные аномалии, несовместимые с жизнью. Пренатальная дифференциальная диагностика основывается на выявлении очень низкого уровня ДГАС и 16-гидрокси-ДГАС в амниотической жидкости, так лее как и при анэнцефалии.

Состояния, связанные с умеренно низкой экскрецией эстриола (4—11 мг/сут после 32 нед беременности):

  • 1.    Плацентарная недостаточность. Плацентарная недостаточность — самая распространенная причина низкой экскреции эстриола и ее выявление составляет основную цель исследования. Однако, прежде чем ставить данный диагноз, необходимо рассмотреть другие причины умеренно низкой экскреции эстриола (см. ниже).
  • 2.    Неполный сбор мочи. Эта возможность всегда имеется при исследовании мочи, собираемой в строго определенное время. Поэтому лаборатория, выполняющая анализ, должна быть начеку. Некоторое указание на возможную ошибку может дать объем порции мочи, особенно при серийном взятии. Полезным показателем является и определение удельного веса во всех пробах мочи, получаемых лабораторией. Однако коррекция значений на основании удельного веса или содержания креатинина не рекомендуется. Лучше поставить под сомнение результат и потребовать новой порции мочи, предварительно вновь проинструктировав пациентку относительно методов ее сбора. Мелкие ошибки, не выявленные с помощью указанных методов проверки, играют относительно небольшую роль; они присутствуют и в популяционном исследовании, на основании которого устанавливаются пределы нормальных колебаний.
  • 3.    Терапия кортизолом и его аналогами. Кортизол и его аналоги при введении резко подавляют продуцирование ДГА надпочечниками беременной женщины. Некоторая часть препарата переходит через плацентарный барьер и частично подавляет секрецию ДГА и надпочечниками плода. Однако обычные поддерживающие дозы кортизола и его аналогов редко приводят к снижению экскреции эстриола более чем на 50% от величин, наблюдаемых при отсутствии терапии гормонами. Поэтому, если беременная получает гидрокортизон, то уровень эстриола, составляющий менее 50% нижней границы нормы, следует рассматривать как указание на плацентарную недостаточность. Тем не менее стероидные препараты, применяемые с целью ускорения созревания легких плода, назначают в таких дозах, которые полностью обесценивают диагностическую ценность определения эстриола в течение недели после введения стероидов.
  • 4.    Антибиотики. Введение ампициллина может способствовать снижению уровня эстриола в моче на 1/3 вследствие нарушения кишечного метаболизма и сокращения объема эстриол-3-глюкуронида, возвращающегося в печень. Подобный эффект, вероятно, связан с изменением кишечной флоры, вызываемым антибиотиком.
  • 5.    Манделамин. Прием манделамина — антисептического средства против инфекции мочевого пузыря — сопровождается выделением его с мочой, что оказывает значительное влияние на результаты определения эстриола при использовании большинства методик нерадиоиммунного анализа. Последние включают в себя нагревание с сильными кислотами; оно высвобождает из манделамина формальдегид, который в нагретой кислоте вступает в реакцию с эстриолом, представляющим собой фенол, в результате чего образуется смола бакелитового типа. Это сразу отражается на характере анализов, так как лаборатория получает абсолютно «пустые» значения. После прекращения приема препарата он быстро выводится из организма и через три дня можно получить значимые величины уровня эстриола.

Прогестерон

Прогестерон секретируется желтым телом и плацентой. Его продуцирование можно контролировать определением уровня в сыворотке крови или прегнандиол-глюкуронида в моче радиоиммунным методом, а также определением содержания прегнандиола методом газожидкостной хроматографии после гидролиза глюкуронида.



Динамика содержания прогестерона в сыворотке крови во время беременности, определенная радиоиммунным методом в той же группе, что и на рис. 1

На рис. 5 и 6 представлено содержание прогестерона в сыворотке крови и прегнандиола в моче в течение беременности. Динамика изменения у них одинакова. Уровень гормона непрерывно повышается начиная с момента овуляции в цикле зачатия и достигает максимума примерно к 36-й неделе беременности; после родов он быстро снижается. В течение беременности содержание прогестерона увеличивается всего в 6—10 раз, в то время как уровень эстрогенов возрастает в 1000 раз. Тем не менее при интерпретации данных о содержании прегнандиола во время беременности следует помнить два важных момента:

Во-первых, с тех пор как экскреция прегнандиола превысила 2 мг/сут в лютеиновой фазе цикла зачатия, она уже не опустится ниже этого уровня на протяжении всей беременности. Таким образом, уровень ниже 2 мг/сут указывает на смерть плода.

Во-вторых, если содержание прегнандиола превышает 2 мг/сут в течение двух и более недель или если оно составляет более 2 мг/сут через 17 и более дней после установленной овуляции, это свидетельствует о наличии беременности.

Динамика уровня прегнандиола в моче во время беременности у 480 женщин начиная со дня последней менструации

Определение уровня прогестерона в сыворотке крови или прегнандиола в моче наиболее ценно в первом триместре беременности, например, при ведении больных с привычными выкидышами в анамнезе. Однако и в более поздние сроки беременности это исследование дает ценную информацию о функции плаценты в тех условиях, когда определение эстриола не дает правильной картины, например, при дефиците плацентарной сульфатазы или после лечения большими дозами кортикостероидов.

Плацентарный лактоген

Плацентарный лактоген (ПЛ) представляет собой полипептид с одной цепью и молекулярной массой 22 300. Он продуцируется плацентой и по биологической активности приближается к гипофизарному пролактину и гормону роста. ПЛ имеет короткий период полураспада — 20—40 мин, в моче обнаруживаются только его следы. ПЛ определяется в сыворотке крови матери через 5—6 нед после последней менструации. Его концентрация неуклонно возрастает и достигает максимума примерно к 36-й неделе беременности. Продуцируемое количество гормона отражает массу плаценты так же, как и количество прогестерона в сыворотке крови. Методы радиоиммунного определения ПЛ дешевы и просты, промышленность выпускает стандартные наборы для анализа. Таким образом, определение ПЛ широко применяется как тест функции плаценты. Однако оно дает менее ценную информацию, чем определение эстриола. Как и определение прогестерона, изучение содержания ПЛ играет важную роль в поздние сроки беременности в тех случаях, когда уровень эстриола не дает правильной картины. Низкое содержание гормона наблюдается при пузырном заносе.

Другие специфические белки беременности

В последних исследованиях с использованием иммунохимиче-ских методов в материнской крови выявлено по меньшей мере 8 белков, синтезируемых непосредственно плацентой. Их биологическое действие неизвестно, но некоторые из них изучались как возможные показатели функции плаценты. Это В 1-гликопротеид беременности (SPi) и связанный с беременностью протеин А плазмы (РАРР-А). Оба имеют период полураспада свыше 24 ч. Они легко поддаются определению радиоиммунным методом, но не имеют никаких преимуществ перед ПЛ в оценке функции плаценты.

Плацентарные нагрузочные пробы

Многие исследователи пытались оценивать функцию плаценты в динамике на основании ее способности метаболизировать ДГАС (в дозе 50 мг) при его внутривенном введении матери. При этом использовались различные параметры, такие как определение периода полураспада введенного ДГАС или ответная реакция уровня эстрадиола, эстрона или андростендиона сыворотки крови. Способность плаценты метаболизировать ДГАС бывает сниженной при беременности, сопровождающейся высоким риском вследствие плацентарной недостаточности. Однако, согласно общему мнению, широкий разброс результатов нагрузочной пробы снижает ее ценность и делает ее не более информативной, чем простое определение эстриола в моче. Более того, эти пробы чрезвычайно инвазивны и требуют много времени, так что их применение можно было бы считать целесообразным только в том случае, если бы они давали очень ценную информацию.

Применение гормональных исследований в ранние периоды беременности

Угрожающий выкидыш

При беременности, которая может завершиться выкидышем вследствие наличия этиологического фактора со стороны плода или плаценты, уровень эстрогенов и прогестерона вначале повышается нормально, но затем начинает снижаться (рис. 7). На этой стадии при ультразвуковом исследовании выявляется картина нормальной беременности или признаки погибшего плодного яйца. Содержание трех гормонов постоянно снижается и примерно через две недели у беременной начинается кровотечение, что является одним из клинических признаков начавшегося выкидыша. К этому времени уровень эстрогенов снижается до значений, определяемых вне беременности, содержание прегнандиола составляет менее 2 мг/сут, свидетельствуя о нежизнеспособности плодного яйца. Уровень ХГ, который вначале дает положительный результат при проведении пробы на беременность, также снижается, но более медленными темпами, чем уровень стероидных гормонов, так что в момент кровотечения проба на беременность зачастую все еще дает положительные результаты. В других случаях результаты определения содержания ХГ, эстрогенов и прегнандиола, которое соответствует сроку беременности у женщин с кровотечением, указывают на то, что плодное яйцо жизнеспособно.

Уровень эстрогенов и прегнандиола в моче при аборте в I триместре беременности

Прямым методом оценки нормального развития беременности ранних сроков является ультразвуковое исследование. Однако с его помощью сердце плода продолжает определяться до момента его гибели, тогда как падение уровня гормонов указывает на нарушение нормальных процессов беременности задолго до этого. Следует отметить, что назначение прогестерона в данной ситуации не имеет никакой терапевтической ценности, разве что дает эффект плацебо. Введение гестагенов может отсрочить выкидыш и способствовать переходу неизбежного аборта в неразвивающуюся беременность. Гормональные анализы полезны в случае привычного выкидыша в анамнезе. При выкидыше в результате истмико-цервикальной недостаточности уровень гормонов повышается нормально до момента прерывания беременности и поэтому при данном состоянии прогностической ценности не имеет.

Внематочная беременность

Содержание гормонов, определяемое при внематочной беременности, чрезвычайно разнообразно. Плодное яйцо или не продуцирует гормонов в значимых количествах, или его функциональное состояние сохраняется, или оно уже подверглось некротическим изменениям к моменту разрыва плодовместилища. При внематочной беременности уровень ХГ, эстрогенов и прегнандиола может быть нормальным, но во многих случаях он снижен и ХГ продуцируется в количествах, недостаточных для получения положительной пробы на беременность. При исследовании бесплодных женщин было отмечено два случая трубной беременности, не оказавшей никакого влияния на характер суточных изменений уровня ЛГ, эстрогенов и прогестерона. Затем была нормальная менструация и примерно через 2 нед после нее — овуляция (по данным гормональных исследований). Через несколько дней произошел разрыв маточной трубы. Как показало гистологическое исследование, срок беременности был равен одному месяцу.

Пузырный занос

В диагностике пузырного заноса методом выбора в настоящее время стало ультразвуковое исследование. Однако имеются два характерных типа изменений гормонов, позволяющих безошибочно отличить пузырный занос от физиологической беременности. При первом, наиболее известном, типе изменений определяются очень высокие концентрации ХГ, когда экскреция гормона с мочой составляет от 500 000 до 5 000 000 ЕД/сут. Такие значения позволяют поставить диагноз пузырного заноса. В этих случаях в яичниках матери часто находят кисты желтого тела вследствие избыточной стимуляции ХГ. Они способны продуцировать эстрогены и прогестерон, и уровень этих гормонов находится в пределах, свойственных ранним срокам беременности. Второй тип изменений встречается примерно в половине случаев недиагностированного пузырного заноса. При этом величина ХГ находится в пределах, характерных для нормальной беременности. Ткань пузырного заноса при отсутствии плода обладает очень ограниченной способностью синтезировать эстрогены и прогестерон, поэтому их продуцирование находится в пределах значений, определяемых вне беременности. Картина при этом такая же, как при угрожающем выкидыше с погибшим плодом. Поэтому, хотя результаты гормонального исследования и не дают оснований для диагностики пузырного заноса, можно сделать вывод о серьезной патологии беременности. Эти два типа изменений можно проиллюстрировать следующими примерами.

У беременной А. уровень ХГ в моче составил 5 000 000 ЕД/сут, содержание общих эстрогенов — 339 мкг/сут и уровень прегнандиола — 3,8 мг/сут. В этом случае содержание ХГ позволило поставить диагноз пузырного заноса.

У беременной Б. уровень ХГ был равен 50 000 ЕД/сут, содержание общих эстрогенов — 25 мкг/сут, прегнандиола — 0,5 мг/сут. Содержание стероидных гормонов указывало на нежизнеспособную беременность и необходимость проведения дальнейших исследований.

Такие же два типа изменений встречаются при хориокарциноме. Наибольшую клиническую ценность определение ХГ имеет при наблюдении за женщинами с трофобластической болезнью. Так, регулярное исследование крови или мочи позволяет исключить хориокарциному после удаления пузырного заноса. Подобным же образом с помощью гормональных исследований можно проследить за реакцией хориокарциномы на цитотоксические препараты. Высокий процент успеха терапии связывают с применением этого чувствительного маркера злокачественной ткани. Для этой цели требуется самый чувствительный и специфичный РИА, способный отличать ХГ, продуцируемый остаточной опухолью, от ЛГ, секретируемого гипофизом.

Определение эстриола как тест функционального состояния фетоплацентарной системы в III триместре беременности

Определение эстриола в моче — лучший из имеющихся гормональных тестов для оценки функции фетоплацентарной системы в III триместре беременности. Интерпретация результатов основывается на сравнении со значениями, приведенными на рис. 8. Представлены данные 2219 определений уровня эстриола во время 635 беременностей. Во всех случаях срок был уточнен, ребенок родился живым. Нижняя граница нормы, определенная по методике Brown и соавт. (1968), составляет 2 мг/сут при сроке в 20 нед, 8 мг/сут при сроке в 30 нед и 12 мг/сут в 40 нед и более. Эти значения составляют примерно 10-ю процентиль результатов, представленных на рис. 8. В «истинных» значениях, получаемых с помощью автоанализатора, нижняя граница нормы будет равна 3 мг/сут в 20 нед, 13 мг/сут в 30 нед и 20 мг/сут в 40 нед и более.

Уровень эстриола в моче: представлены данные изучения 635 беременностей с указанием 10-й, 50-й и 90-й процентилей

В серии результатов, представленных на рис. 8, многоплодные беременности и беременности крупным плодом сконцентрированы над 90-й процентилью, задержка роста плода и высокого риска беременности — ниже 10-й процентили.

Обычно пробу проводят по следующим показаниям:

  • 1.    Отягощенный акушерский анамнез (аномалии развития плода, мертворождение, внутриутробная задержка роста).
  • 2.    Внутриутробная задержка роста; клиническое проявление отставания роста плода от сроков беременности и данные ультразвукового исследования о минимальном приросте величины бипариетального диаметра головки плода; неправильное соотношение размеров головки и туловища плода; снижение объема амниотической жидкости и малая толщина подкожно-жировой клетчатки.
  • 3.    Поздний токсикоз, гипертензия, патология почек, кровотечение во время беременности, диабет и перенашивание беременности.
  • 4.    Изменение двигательной активности плода.
  • 5.    Низкий уровень эстриола.
  • 6.    Патологические результаты кардиотокографии.

Такие показания встречаются в половине всех беременностей, поэтому определение уровня эстриола предлагается в качестве обязательного скрининг-теста для всех беременных. Последние 10 лет это практикуется в Мельбурнском акушерском госпитале «Мэрси», где всем беременным, посещающим дородовую консультацию, определяют суточную экскрецию эстриола с мочой в 30 и 36 нед беременности.

При обнаружении низкого уровня эстриола исследование повторяют с тем, чтобы исключить вероятность неправильного сбора мочи. При подтверждении низкого уровня гормона исследование вместе с кардиотокографией повторяют 1—3 раза в неделю в зависимости от степени тяжести нарушения. Колебание величины экскреции эстриола в районе нижней границы нормы является обнадеживающим признаком, но указывает нa необходимость непрерывного наблюдения. Стабильность уровня эстриола, особенно в 34—38 нед, когда в норме экскреция эстирола возрастает быстрыми темпами, или его снижение указывает на риск для плода. Рассматривая эти тенденции изменений, следует помнить, что нормальное суточное колебание экскреции эстриола с мочой у отдельных беременных (у 1 из 20) может доходить до ±40%. Так, если в один день определяется величина, скажем, 12 мг/сут, на другой день она может снизиться до 7,2 мг/сут. Однако при нормальном течении беременности на третий день уровень эстриола возвращается примерно к 12 мг/сут. Если же значения остаются низкими или продолжают падать, можно сделать вывод, что состояние плода ухудшается. Решение о вызывании досрочных родов принимаются на основании всех имеющихся данных, включая, в частности, кардиотокографию и срок беременности.



Таким образом, определение содержания эстриола следует в первую очередь рассматривать в качестве скрининг-теста, дающего клиницисту основания для беспокойства. Тем не менее быстрое снижение содержания эстриола до низкого уровня — причина, сама по себе достаточная для того, чтобы немедленно вызвать роды при доношенной беременности.

При проведении в 1966 г. анализа ценности метода определения эстриола было отмечено, что даже при однократном выявлении низкого уровня эстриола перинатальная смертность во время беременности, осложненной гипертензией, поздним токсикозом и патологией почек, составила 23%. В то время ее частота в группе с нормальным содержанием эстриола составила 1,7%. По данным акушерского госпиталя «Мэрси», охватывающим 27 787 беременностей, перинатальная смертность начала снижаться начиная с 1971 г. В 1978—1979 гг. в группе беременных с низким содержанием эстриола она составила 2,5—3,9%, с нормальным — 0,7%. Таким образом, в группе с низким содержанием эстриола усовершенствование метода ведения беременности привело к восьмикратному снижению перинатальной смертности за 13 лет, в группе с нормальным уровнем гормона — на 50%. По данным акушерского госпиталя «Мэрси», частота перинатальной смерти плода, больших пороков развития и малой массы новорожденного (ниже 10-й процентили) статистически достоверно выше в группе беременных с низким уровнем эстриола. Определение его содержания имеет целью выявление нормальных во всех других отношениях плодов, у которых в результате ухудшения функции плаценты развивается гипоксия и гибель которых можно предотвратить. Как показывают опубликованные сообщения, эта цель в общих чертах достигнута.

Функция эстриола во время беременности

Продуцирование больших количеств эстриола во время/ беременности встречается у человека, гориллы и шимпанзе — трех приматов, ходящих в вертикальном положении. Состояния, сопровождающиеся очень низкой экскрецией эстриола, — анэнцефалия и дефицит плацентарной сульфатазы — обычно характеризуются пролонгированием беременности и отсутствием созревания шейки матки. Представляется, что эстриол принимает участие в сложных механизмах, обеспечивающих закрытое состояние шейки на протяжении всей беременности, а затем ее созревание и сглаживание во время родов. Доказано, что при экстраамниальном введении в относительно небольших дозах эстриол способствует быстрому созреванию шейки матки.

Роль гормонов в возникновении родовой деятельности

По общепринятому в настоящее время мнению, сигнал к возникновению родовой деятельности поступает от плода. Происходящие при этом процессы достаточно полно изучены на овце. У этого вида животных повышение продуцирования кортизола надпочечниками плода дает начало целому каскаду реакций от первоначального снижения уровня прогестерона в организме матери до повышения продуцирования эстриола плодом и, наконец, резкого повышения синтеза простагландинов. Последние «включают» процесс родов. У человека доказательства действия именно этих путей менее определенны. Как показано на рис. 5 и 6, среднее продуцирование прогрестерона начинает снижаться после 36 нед беременности, однако это не является общей закономерностью, присущей всем беременностям. Более того, изменения содержания простагландинов не получили пока документального подтверждения, но считается, что они носят местный характер в рамках системы матка — яичники и поэтому не выявляются в крови. Исследования в данном направлении продолжаются.

Послеродовой период и лактация

После рождения плода и плаценты содержание в крови всех гормонов, уровень которых во время беременности был повышен (за исключением пролактина), быстро снижается до величин, выявляемых вне беременности. В первое время яичники остаются неактивными. Во время беременности рост молочных желез стимулировался высоким содержанием эстрогенов и прогестерона, а также повышением уровня гипофизарного пролактина и, возможно, плацентарного лактогена. Падение уровня эстрогенов и прогестерона в процессе родов дает толчок лактации. В секреции молока принимают участие практически все гормоны, включая гормон роста, а также гормоны щитовидной железы и коры надпочечников. Однако самую важную роль играют пролактин из передней доли гипофиза и окситоцин из его задней доли. Окситоцин высвобождается через невральные пути при акте сосания ребенком или при ожидании его матерью. Окситоцин вызывает отделение молока. Акт сосания, кроме того, дает толчок высвобождению пролак-тина, который поддерживает функцию молочной железы и принимает участие в секреции молока. Во время кормления грудью вначале происходит резкий подъем уровня окситоцина, затем более медленное возрастание содержания пролактина; к концу кормления отмечается снижение уровня окситоцина с последующим более медленным снижением содержания пролактина. Последнее увеличивается на протяжении всей беременности, вероятно, вследствие высоких темпов продукции эстрогенов. Во время родов уровень пролактина высок, затем медленно снижается, и через 6 мес после родов он приближается к величине, имевшей место до беременности. Временное повышение уровня гормона при каждом кормлении грудью происходит на фоне общего медленного снижения. Даже после возвращения средних величин к таковым, наблюдаемым вне беременности, каждое кормление по-прежнему вызывает кратковременный подъем его содержания, выходящий за пределы нормального диапазона колебаний.

При грудном вскармливании ребенка яичники матери вначале находятся в состоянии полного покоя, так как высокий уровень пролактина подавляет действие ФСГ. По мере его снижения функция яичников восстанавливается, но этот процесс весьма различается по своему характеру у разных женщин. У одних аменорея может продолжаться до 18 мес кормления грудью, у других функция яичников восстанавливается в течение 6 мес. Характер активности яичников также бывает различным. В последние месяцы аменореи может иметь место некоторая фоновая активность и первые менструальные циклы могут быть ановуляторными. Даже после установления овуляторных циклов последние часто имеют укороченную лютеиновую фазу, в связи с чем зачатие невозможно. Фертильность в первые менструальные циклы зависит от продолжительности лактации; овуляторные циклы, которые устанавливаются в первые 6 мес после родов, обычно имеют укороченную лютейновую фазу, в то время как циклы, которые устанавливаются через 10 мес, обычно с самого начала фертильны. За прекращением кормления грудью быстро следует восстановление функции яичников. У женщин, не кормящих грудью, яичниковый цикл восстанавливается в течение нескольких месяцев после родов, однако первые циклы также могут иметь укороченную фазу желтого тела.

В развитых странах кормлению грудью не является надежным способом контрацепции. Однако в развивающихся странах, где детей кормят грудью на протяжении гораздо более длительного периода времени, это, как неоднократно указывалось, дает более повсеместный контрацептивный эффект в отношении удлинения промежутков между родами, чем любые программы планирования семьи.