Вы здесь

Иммунологические аспекты беременности и периода новорожденнсти

Нормальная беременность

Гуморальные факторы

Во время беременности происходит ряд физиологических изменений, которые могут оказать влияние на интерпретацию результатов иммунологических реакций и иммунологической функции организма. Эти изменения изложены в главе 1. К ним относятся:

  • 1.    Увеличение объема крови примерно на 50% в основном за счет увеличения объема плазмы.
  • 2.    Увеличение числа лейкоцитов (норма вне беременности — 7—10х109/л). Поскольку другие клетки крови во время беременности значительно не увеличиваются, наблюдается нейтрофилия.
  • 3.    Снижение уровня IgG (примерно на 20%) и повышение уровня IgD. Содержание IgA и IgM во время беременности не изменяется. Значительно повышается уровень комплемента, особенно СЗ.
  • 4.    У беременных установлено повышение уровня иммунных комплексов.
  • 5.    Определены и другие компоненты плазмы, имеющие, возможно, иммунологическое значение. К ним относятся:
    • а)    Связанные с беременностью белки плазмы (белки зоны беременности). Это группа белков с α-2- или β-мобильностью при электрофорезе. Выделены 4 основные белковые фракции с молекулярной массой от 20 000 до 750 000. Особо важную роль играет специфический гликопротеид β-1, продуцируемый трофобластом плаценты. В исследованиях in vitro установлено, что он обладает иммуносупрессорным действием, но его функция in vivo пока неизвестна.
    • б)    Альфа-фетопротеин. Кинетика продуцирования альфа-фетопротеина описана выше. Хотя функция АФП до сих пор не уяснена, в ряде работ установлено, что in vitro он обладает иммуносупрессорной активностью. Высказано также предположение, что АФП стимулирует продукцию супрессоров Т-клеток, которые подавляют их функцию, но не функцию В-клеток,
    • в)    Гормоны беременности. Установлено, что ряд гормонов, уровень которых повышается во время беременности, обладают иммуносупрессорной активностью. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), особенно его β-фракция, подавляет функцию лимфоцитов in vitro, а плацентарный лактоген человека (ПЛЧ) снижает бластогенез лимфоцитов in vitro. Прогестерон и эстрадиол обладают выраженным действием на продукцию иммуноглобулина и в физиологических концентрациях подавляют смешанные культуры лимфоцитов. Кортикостероиды являются сильными иммуносупрессорными агентами. Их уровень во время беременности повышается в 2—3 раза. (Следует отметить, что концентрация гормонов в непосредственной близости от плаценты может в несколько раз превышать общий уровень в циркулирующей крови, так что и общее действие иммуносупрессии соответственно повышается на местном уровне.)
    • г)    Фактор ранней беременности (ФРБ). Фактор ранней беременности представляет собой специфический для беременности белок, определяемый в крови через 24 ч после оплодотворения и сохраняющийся в течение первых двух триместров беременности. Установлено, что ФРБ обладает иммуносупрессорным действием. По имеющимся данным, он отвечает за подавление иммунитета, наблюдаемое в начале беременности, защищая таким образом оплодотворенную яйцеклетку до тех пор, пока не сформируется плацента и не начнет синтезировать ХГЧ.
    • д)    Другие компоненты, присутствующие в повышенном количестве в плазме крови беременных, включают в себя сиаломуцины, которые, возможно, играют неспецифическую роль, обволакивая «инородные» антигены и действуя, таким образом, в качестве блокирующего фактора, а также полиамины и другие факторы с возможной иммуносупрессорной активностью.

Клеточный иммунитет

Как уже говорилось, общее число лимфоцитов во время беременности не увеличивается. По некоторым полученным недавно данным, соотношение клеток Т:В (в норме 3:1) в начале беременности становится обратным, но возвращается к норме во II триместре, что указывает на снижение численности Т-клеток при соответствующем повышении числа В-клеток. Большинство авторов, однако, не находят значительных изменений в количествах клеток Т и В в течение беременности.

Тесты функции лимфоцитов in vitro также дают противоречивые результаты. В целом на основании измерения поглощения меченого [3Н]-тимидина нестимулированными лимфоцитами можно говорить об увеличении базального синтеза ДНК. Во время беременности тесты функции клеток Т и В обычно нормальны.



Собрано значительное количество данных о наличии в плазме крови беременных ингибиторов функции лимфоцитов. Такие ингибиторы (возможно, это иммуноглобулины, направленные против антигенов оболочки лимфоцита, иммунные комплексы или антигены отцовского типа) действуют в качестве блокирующих факторов в смешанных культурах лимфоцитов. Поэтому при анализе лимфоцитарной функции материнских лимфоцитов очень важно исключить плазменные факторы. Данные соображения относятся в еще большей степени к интерпретации результатов смешанных культур лимфоцитов из лимфоцитов матери/плода или матери/отца.

Уровень комплемента у беременных

Термин «комплемент» обозначает сложную систему белков и ферментов, способную активизироваться под действием комплексов антиген-антитело, эндотоксина, высокомолекулярного кининогена, а также XII фактора свертывания крови (фактора Хагемана). С этим «каскадом» дополняющих друг друга факторов связано действие соответствующих ингибиторов данной системы; основными являются ингибитор С1 эстеразы (действующий на С1), инактиватор СЗ и инактиватор С6, действующие на последующих уровнях активации комплемента (табл. 73). На практике для определения степени активации комплемента обычно не требуется определять многие отдельные его элементы; наиболее часто при этом определяются такие его параметры, как СЗ и С4.

Система комплемента: классический путь активации комплемента

Другой путь активации комплемента (или пропердиновая система) — активация СЗ напрямую, минуя более ранние ступени комплементаюго каскада. Такая активация осуществляется под действием IgA, IgE, липополисахаридов и некоторых протеолитических ферментов. Другие факторы, способствующие активации комплемента, представлены в табл. 74.

Другие факторы активации комплемента

Во время беременности уровень комплемента СЗ слегка повышается— с 0,9 г/л в I триместре до 1,1 г/л в III триместре — и нормализуется в течение 6 нед после родов. Повышение уровня С4 с 0,39 в I триместре до 0,44 г/л в III триместре не так выражено, но не менее важно. В активности комплемента, измеряемой в гемолитических единицах (СН50), также отмечается небольшое, но важное повышение в процессе беременности — с 40 до 50 ЕД в конце беременности. Уровни С6 и С7 во время беременности несколько повышены. Этот эффект объясняется не только эстрогенной стимуляцией, поскольку оральные эстрогенно-гестагенные контрацептивы повышают СЗ, но снижают СН50, С6 и С7. Подобным образом наблюдается и двукратное увеличение уровня С9 — от исходной величины порядка 900 мг/л. Повышается также (примерно в 2 раза) и уровень фактора В (проактиватора СЗ), фактора PiH (также почти в 2 раза) и инактиватора СЗВ (табл. 75).

Содержание компонентов комплемента во время беременности

Уровень ингибитора C1-эстеразы снижается до 75% от такового вне беременности и остается в пределах этой величины до конца беременности; затем в первую неделю после родов содержание резко возрастает до 140% от нормы, оставаясь повышенным в течение почти 6 нед после родов.

Остается неясным, является ли повышение уровня СЗ и С4 результатом снижения содержания ингибитора C1-эстеразы или оно лишь отражает повышенный обмен в качестве механизма компенсации за повышенное потребление комплемента. Стоит также иметь в виду, что ингибитор С1 оказывает подавляющее действие на калликреин, плазмин, факторы свертывания XI и XII, помимо своего действия в качестве ингибитора C1-эстеразы, так что любые изменения данных величин (а также соответствующих ингибиторов, например, α1-антитрипсина) повлияют на систему комплемента и ее ингибиторы.

Снижение содержания компонентов системы комплемента

Снижение содержания составляющих системы комплемента может иметь место при ряде патологических состояний, перечисленных в табл. 76.

Состояния, сопровождающиеся снижением уровня комплемента (СЗ или С4)

Недостаточность ингибитора C1-эстеразы — редкое состояние, ведущее к наследственному сосудистому отеку, который передается как аутосомное доминантное состояние. У 85% таких больных ингибитор C1-эстеразы составляет порядка 17% от нормы. Однако у 15% определяется нормальная антигенная активность на фоне функциональной недостаточности этого параметра.

Аутоиммунная патология беременных

Аутоиммунные нарушения составляют группу состояний, связанных с разрушением ткани при посредстве антител, иммунного комплекса, комплемента или клеточной реакции. Различают две основные категории аутоиммунных заболеваний: тиреоидно-желудочную группу нарушений и многосистемные (соединительнотканные) нарушения. В тиреоидно-желудочную группу входят такие заболевания, как тиреоидит Хашимото, пернициозная анемия, болезнь Аддисона, болезнь Грейвса, некоторые случаи яичниковой недостаточности и, возможно, сахарный диабет. Многосистемная группа включает в себя системную красную волчанку, ревматоидный артрит, смешанные соединительнотканные нарушения.

Диагноз этих нарушений ставится на основании выявления в крови аутоантител, реагирующих со специфическими органами или клетками-мишенями. Для выявления некоторых видов антител (например, антинуклеарного фактора, антител против париетальных клеток желудка, антител против клеток щитовидной железы и т. п.) широко применяются иммунофлюоресцентные методики. Методом быстрой агрегации также определяются некоторые антитела, например, ревматоидный фактор. В отдельных случаях могут потребоваться более сложные методы, такие как радиоиммунный анализ. Исследование тканевых биоптатов у больных с аутоиммунной патологией широко не практикуется, хотя этот метод позволяет выявлять отложения иммуноглобулина, комплемента или иммунного комплекса в тканях, например, в коже или в клубочках почек.

Во время беременности имеют место определенные физиологические изменения, которые могут оказать влияние на сам аутоиммунный процесс. В ряде случаев (в частности, при ревматоидном артрите и системной волчанке) клиническое состояние улучшается во время беременности, в послеродовом периоде патологический процесс обостряется. При других аутоиммунных заболеваниях, например, при гемолитической анемии, наблюдается обратная картина, а именно обострение патологического процесса во время беременности.

Иммуноглобулины класса IgG легко проникают через плаценту (IgM и IgA не проходят с такой легкостью через плацентарный барьер) и, следовательно, могут вызвать развитие аутоиммунного процесса непосредственно у плода, о чем речь пойдет ниже.

Системная красная волчанка (СКВ)

СКВ представляет собой много-системное воспалительное заболевание, поражающее женщин всех возрастов, особенно в детородном периоде. К клиническим проявлениям болезни относятся припухлость суставов, поражение почек, плеврит, перикардит, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, а. также типичная сыпь на лице (в области скуловых дуг и спинки носа — «бабочка»). Антитела к клеточным ядрам могут определяться в высоких титрах (1:1000), а при активном процессе обычно имеются антитела к двухспиральной ДНК. Возможно также обнаружение антител к оболочке эритроцита, что ведет к гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса, антител к лейкоцитам, что ведет к лейкопении, антител к тромбоцитам, ведущих к тромбоцитопении. У больных в активной фазе болезни обычно выявляется сниженный уровень комплемента (СЗ и С4). Повышенные количества иммунных комплексов в крови с отложением их в клубочках почек отчасти объясняет механизм поражения почек при этой патологии. Исследование функции лимфоцитов не вносит существенного вклада в определение тактики ведения этой болезни.

В целом во время беременности данное состояние не становится более тяжелым, хотя риск обострения болезни в послеродовом периоде, особенно в первые его 8 нед, общеизвестен. Хотя общеизвестен также риск смерти матери от волчаночного нефрита, нет никаких оснований полагать, что искусственный аборт оказывает какое-либо влияние на развившиеся изменения в почках. Поражение плода имеет разные проявления. Частота самопроизвольного выкидыша повышена на 20—30%, повышается также частота преждевременных родов и внутриутробной задержки роста плода, а также внутриутробной смерти плода, полной врожденной блокады сердца, фиброза эндо- и миокарда, а также (временных) кожных проявлений волчанки.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит — хроническое воспалительное заболевание суставов, поражающее до 3% населения. Ревматоидный фактор — один из иммуноглобулинов, обычно класса IgM,— легко выявляется методом агглютинации покрытых иммуноглобулином латексных частиц. Однако эта проба не имеет диагностического значения; более того, отсутствие ревматоидного фактора в сыворотке еще не исключает ревматоидного артрита.

Во время беременности у большинства больных отмечается уменьшение выраженности симптомов. Плод поражению не подвергается (IgM не проникает через плаценту).

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Это состояние связано с выраженным снижением числа тромбоцитов в крови и наличием нормального или гиперпластического костного мозга с нормальными или повышенными количествами мегакариоцитов, обычно в сочетании с тенденцией к кровоточивости. У взрослых болезнь начинается незаметно и носит хронический характер. Антитела к тромбоцитам определяются с помощью разных методик.

Беременность обычно не оказывает вредного влияния на течение ИТП, однако возможны обострения, требующие терапии стероидными гормонами и реже спленэктомии. С ИТП, однако, связаны значительные цифры потерь плода — самопроизвольного выкидыша (7—23%) и перинатальной смертности (10—20%). Важным является риск развития кровоизлияния в мозг во время родов; определение содержания тромбоцитов в венозной крови кожи головки плода во время родов может выявить группу повышенного риска развития кровоизлияния. У некоторых детей развивается неонатальная тромбоцитопения, особенно в тех случаях, когда количество тромбоцитов у матери во время родов ниже 50 000 в 1 мм3, или при выявлении антител.

Болезнь Грейвса

При этом состоянии имеется избыточная продукция тиреоидного гормона, что обычно связано с диффузной гиперплазией щитовидной железы; оно развивается в 4—5 десятилетиях жизни. Лабораторный диагноз ставится на основании выявления повышенного уровня белковосвязанного йода, тироксина и 3-йод-тиронина, а также сниженного содержания холестерина в сыворотке крови. Для гистологической картины болезни характерна гиперплазия, которая может быть диффузной или нодозной или одиночная аденома.

Обнаружен иммуноглобулин, способный связываться с оболочками тиреоидных клеток (так называемый тиреоидный стимулятор длительного действия, ТСДД); он может стимулировать функцию тиреоидной клетки. При болезни Грейвса обнаруживается и другой иммуноглобулин («защитник» ТСДД). Иммунофлюоресцентным методом определяются антитела к микросомной тиреоидной фракции.

У ребенка в таких случаях возможны проявления неонатального тиреотоксикоза, основными чертами которого являются тахикардия, отсутствие прибавки массы, понос и, возможно, экзофтальм на фоне повышенной нервной возбудимости.

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная антителами теплового типа,— пример аутоиммунной болезни с ухудшением во время беременности. После родов наступает частичная или полная ремиссия. При этом состоянии отмечается повышенная частота мертворождения и гибели новорожденного. Это редкое состояние необходимо отличать от других причин гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса.

Злокачественная миастения

Это аутоиммунное заболевание приводит к нарушению нейро-мышечной проводимости и связано с антителами к поперечнополосатой мышце, антинуклеарными и антитиреоидными антителами, а также, в частности, с антителами к ацетилхолиновым нейрорецепторам. Примерно у половины беременных отмечается ухудшение клинического состояния. Повышается частота самопроизвольного аборта и смерти новорожденного. У детей, родившихся у больных матерей, иногда развивается неонатальная форма миастении, которая длится 2—6 нед. Смертность, по имеющимся данным, составляет 11%.

Прогрессирующий системный склероз (склеродермия)

Ухудшение клинического состояния происходит примерно у 1/3 больных. Отмечено повышение частоты невынашивания,, мертворождения, преждевременных родов, а также перинатальной смертности.

Периартериит узелковый

Это редкое многосистемное заболевание с некротизирующим васкулитом малых или средних артерий; оно приводит к клиническому состоянию, сходному с поздним токсикозом. В послеродовом периоде возможна смерть в результате сердечной или почечной недостаточности, однако нет данных о том, что болезнь в этих случаях поражает детей, родившихся живыми.

Иммунный ответ у плода и новорожденного

Формирование иммунного ответа

Первые морфологически различимые лимфоциты появляются в вилочковой железе к 7 нед беременности (Т-клетки), способность реагировать на ФГА развивается к 14 нед. Созревание вторичной лимфоидной системы происходит только после 20 нед беременности и, при отсутствии внутриутробной инфекции, терминальный центр развивается только после рождения. Лимфоциты начинают определяться в периферической крови плода к 7 нед беременности, к 12 нед достигают уровня 1000 лимфоцитов в 1 мм3, максимальный прирост их количества (10 000 в 1 мм3) приходится на 20—25 нед беременности.



Синтез иммуноглобулинов начинается в 9 нед беременности. Продукция плодом IgM и IgA отчетливо определяется после 17 нед беременности. IgG имеет в основном материнское происхождение, достигая к 15—16 нед 5—8% от уровня в организме матери. После 22 нед уровень IgG начинает стремительно возрастать, достигая пика в 26 нед. При доношенной беременности уровень IgG в крови пуповины примерно на 10% превышает таковой в плазме крови матери. Синтез комплемента определяется уже в очень ранние сроки беременности (около 5,5 нед). Пассивный переход комплемента через плаценту происходит лишь в очень незначительных количествах.

Иммунная система при рождении

Уровень иммуноглобулинов при рождении представлен в табл. 77. После рождения уровень IgG падает с периодом полураспада около 7 нед, a IgG материнского происхождения исчезает из крови ребенка к 5 мес жизни. Содержание IgM и IgA после рождения повышается и достигает нормальных значений соответственно к 2 и 10 годам. (Секреторный IgA в слюне достигает уровня, свойственного взрослому, к 6—8 нед после рождения. Определение содержания IgM и IgA в крови .пуповины имеет существенную ценность как критерий внутриутробной инфекции, причем повышение уровня IgM может быть единственным указанием на нее. В исследованиях последних лет установлено, что содержание IgA, определяемое в амниотической жидкости, хорошо коррелирует с инфекцией, особенно с кандидозом. Повышение уровня IgE связывают с атонической болезнью в первый год жизни.

Уровень иммуноглобулинов в крови пуповины

Уровень комплемента у новорожденного составляет 50—90% от нормального содержания у взрослого человека (табл. 78). В амниотичеекой жидкости он не определяется.

Уровень комплемента у плода и новорожденного

Клеточный иммунный ответ при рождении. Число лимфоцитов при рождении (3—5х109/л) к 10-му дню жизни увеличивается приблизительно до 6х109/л. Соотношение клеток Т и В не отличается существенно от такового у взрослого человека (отношение Т:В = 3:1). Функция лимфоцитов по таким параметрам, как стимуляция ФГА, цитотоксическая способность, специфическая реакция на антиген, продукция интерферона, способность создавать реакцию «трансплантат против хозяина», не отличается от функции клеток взрослого человека. Лимфоциты характеризуются повышенным синтезом ДНК, но сниженной способностью к стимуляции митогеном арахиса (МА) или поддержанию кожной реакции гиперчувствительности замедленного типа и отторжения кожного трансплантата. Их фагоцитарная функция не изменена, а бактерицидная способность лишь немного снижена. Нейтрофильные клетки отличаются некоторым снижением подвижности и хемотакеической реакции по сравнению с клетками у взрослого человека.

Наследственные иммунодефицитные нарушения

В литературе описан ряд редких иммунодефицитных нарушений, затрагивающих либо систему образования антител, либо клеточную иммунную реакцию, либо и то, и другое. Их классификация дана в табл. 79. Большинство этих нарушений связано с тенденцией к респираторным инфекциям, обычно в первые 6 мес жизни. Более подробно об этих состояниях можно узнать в указанных ниже обзорах последних лет.

Генетические дефекты, поражающие иммунную систему новорожденного

Приобретенный иммунный дефицит у новорожденного

Ряд состояний связывают с приобретенным подавлением иммунитета у новорожденного. Ниже перечислены наиболее серьезные из них:

  • 1. Недоношенность: у недоношенных детей уровень иммуноглобулинов ниже, чем у доношенных. 
  • 2. Тяжелые инфекции. 
  • 3. Хирургические вмешательства: анестезия временно подавляет иммунный ответ. 
  • 4. Наличие в крови материнских антител, в частности после переливания крови, может снизить синтез новых антител плодом. 
  • 5. Гипербилирубинемия.

Иммунный ответ у недоношенных и гипотрофичных детей

У недоношенных детей по сравнению с доношенными отмечается значительное снижение уровня СН50, СЗ, С4, С1q, фактора В и пропердина (табл. 80). Однако между детьми с гипотрофией и детьми с нормальной массой тела значительных различий нет.

Иммунный ответ у детей с гипотрофией

Можно установить достоверную корреляцию между массой при рождении или гестационным возрастом и уровнями СН50, СЗ, С4, C1q. Однако они не коррелируют с пропердином или фактором В; последние компоненты также не коррелируют с возрастом после рождения.

У детей с подтвержденной бактериальной инфекцией уровень комплемента снижен вследствие активации системы комплемента и примерно у 50% больных определяются продукты расщепления СЗ. Активация альтернативного пути биосинтеза (о чем свидетельствует наличие продуктов расщепления фактора В) отмечается, в частности, у детей с вирусными инфекциями.

Диагностика иммунологических нарушений при беременности и у новорожденного

При клиническом подозрении на иммунодефицит постановке диагноза помогает лабораторное исследование конкретного иммунологического дефекта. Назначение тех или иных анализов будет зависеть от клинических обстоятельств, но в целом показаны следующие пробы.

Полный анализ крови

Возможно выявление снижения абсолютного числа лимфоцитов, признаков инфекции по содержанию нейтрофилов, изменений количества или морфологии тромбоцитов.

Серологические исследования

  • 1.    Определение иммуноглобулинов. Определение уровня IgG, IgM, IgA особенно ценно для диагностики иммунодефицитных нарушений. При множественной миеломе имеет место моноклональное повышение уровня одного иммуноглобулина. Внутриутробные инфекции сопровождаются повышением уровня IgM.
  • 2.    Иммуноэлектрофорез используется для определения изменений концентрации различных компонентов, включая моноклональное повышение иммуноглобулинового компонента.
  • 3.    Анализ на аутоантитела необходим для диагностики аутоиммунных нарушений. Если исходный анализ дает положительный результат, показаны специфические пробы на антитела к ДНК, к внутреннему фактору.
  • 4.    Определение компонентов комплемента. Количественное определение различных компонентов, в частности СЗ, С4. Снижение их уровня обычно бывает связано с активным иммунологическим процессом.

Клеточная иммунология

  • 1.    Подсчет Т- и В-клеток особенно важен при дифференциальной диагностике различных видов иммунодефицитных нарушений.
  • 2.    Тест клеточной функции, например, стимуляция с помощью ФГА, стимуляция с помощью гемагглютинина арахиса. Снижение функции может явиться врожденным или приобретенным дефектом лимфоцитов.
  • 3.    Тест нейтрофильно-фагоцитарной функции, например, реакция подавления миграции, проба на заглатывание и усвоение бактерий или кандид.
  • 4.    Тесты иммунологической функции in vivo. Стимуляция пациента специфическими антигенами, например, стрептокиназой или стрептодорназой, туберкулиновым антигеном, имеет особую ценность при проверке специфического или системного снижения иммунореактивности.
  • 5.    Исследование тканевого биоптата. В определенных обстоятельствах может потребоваться анализ тканей на наличие признаков иммунологической реакции. Особенно ценно исследование биоптата почки с целью выявления отложения иммуноглобулинов и комплемента. С этой же целью легко брать на исследование пробы из кожных поражений.

Иммунологические и микробиологические аспекты грудного вскармливания

Фекальная флора у детей, получающих грудное молоко, значительно отличается от таковой у детей, вскармливаемых искусственными смесями из коровьего молока. У последних быстро развивается кишечная флора, сходная с таковой у детей более старшего возраста; в ней преобладают грамотрицательные бациллы, бактероиды и кишечная палочка, а также содержатся клостридии. Флора детей на грудном вскармливании, напротив, содержит преимущественно грамположительные бактерии, в основном лактобациллы и бифидобактерии. Полагают, что это связано с составом женского молока, содержащего высокую концентрацию лактозы и низкие концентрации белка и фосфатов. Брожение лактозы продуцирует кислоту с плохими буферными свойствами (из-за низкого уровня фосфатов). Создающееся в результате низкое значение рН подавляет рост кишечной палочки и бактероидов, но идеально для роста лактобацилл и т. п. Кроме того, в женском молоке выявлен «фактор поддержки роста Lactobacillus bifidus».

Эти основные различия в составе фекальной флоры детей на грудном и искусственном вскармливании связаны также с хорошо известными различиями в их восприимчивости к ряду инфекций, особенно желудочно-кишечного тракта. В тех странах, где диарея носит эпидемический характер и является частой причиной смертности и заболеваемости среди детей раннего возраста, дети, получающие грудное молоко, заболевают редко, по крайней мере до отнятия от груди. Во-первых, у них меньше опасность контакта с потенциально патогенными микроорганизмами, попадающими в молоко и другую пищу. Однако более важным фактором является наличие в женском молоке большого количества защитных антимикробных факторов. О них речь пойдет ниже (табл. 81).

Состав грудного молока

Иммуноглобулины

Ежедневно с женским молоком выделяется до 5 г иммуноглобулинов. Их концентрация снижается с 50 мг/мл в молозиве до около 1 мг/мл через несколько дней по мере увеличения объема продукции молока. В большинстве своем иммуноглобулины грудного молока состоят из секреторного IgA(ScIgA), димера IgA, соединенного полипептидом, получившим название секреторной детали; IgM и IGg представлены в гораздо меньших количествах. Секреторный IgA продуцируется в молочной железе и обладает относительной резистентностью (по сравнению с IgA сыворотки) к деградации под действием кислоты и протеолитических ферментов. В первые 24—48 ч жизни всасывание иммуноглобулина из желудочно-кишечного тракта ребенка минимально, но он оказывает местное действие, предотвращая прикрепление патогенных микроорганизмов к кишечному эпителию и повышая активность других антимикробных факторов, в частности фагоцитов, а также — в соответствующих: случаях — нейтрализуя токсины. Значительная часть поступившего секреторного IgA выделяется с калом ребенка в неизмененном виде.

В молоке выявлен целый ряд специфических антител, многие из которых, по-видимому, не имеют значения для новорожденного. Однако некоторые антитела, особенно антитела против патогенных микроорганизмов желудочно-кишечного тракта,, присутствуют в молоке в гораздо более высоких концентрациях,, чем в сыворотке крови, или даже присутствуют в молоке тогда, когда в сыворотке они не определяются. По имеющимся данным, секреторный IgA продуцируют сенсибилизированные антигеном клетки плазмы, полученные из предшественников, стимулированных воздействием антигена в пищеварительном канале и, возможно, в лимфоидной ткани бронхов, с которой ткань молочной железы функционально очень близка. К основным специфическим антителам, отвечающим, по всей видимости, за снижение инфекционной заболеваемости, относятся антитела против Е. coli (соматический и капсулярный антиген и энтеротоксин). V. cholerae, сальмонелл и шигелл, ротавируса, энтеровирусов (включая полиовирус) и респираторных синцитиальных вирусов. Женское молоко содержит также антитела к таким аллергенам, как белок коровьего молока, которые успешно уменьшают воздействие белка на ребенка во время отнятия от груди, а также способствуют ослаблению последующих аллергических реакций.

Клеточные компоненты

В женском молоке содержится 105—107 клеток в 1 мл; большинство клеток — фагоциты с преобладанием макрофагов и меньшими количествами полиморфноядерных лейкоцитов. Около 10% составляют лимфоциты (Т и В). Функции этих многочисленных макрофагов понятны не полностью, но они, видимо, играют важную роль в таких механизмах, как фагоцитоз бактерий, антителозависимая клеточная токсичность зараженных вирусом клеток и продукция монокинов. Они, возможно, также участвуют в синтезе компонентов комплекса лактоферрина, лактопероксидазы и факторов клеточного роста, влияющих на кишечный эпителий ребенка. Кроме того, в результате грудного вскармливания ребенок приобретает некоторый клеточный иммунитет матери, предположительно при посредничестве Т-лимфоцитов.

Клеточный компонент женского молока играет особенно важную роль, определяя защитное действие молока против некротизирующего энтероколита у недоношенных детей. Возбудитель этого заболевания полностью неясен. По-видимому, оно имеет миогофакторную природу, включая, как минимум, гипоксичеекое повреждение стенки кишечника в сочетании с инфекцией. Имеются косвенные данные о роли ряда бактерий, включая клебсиеллы и клостридии, но доказательства участия в процессе одного или нескольких этиологических агентов до сих пор нет.

Другие растворимые антимикробные факторы

В женском молоке выделено несколько разных веществ с разной степенью антибактериальной и антивирусной активности. К ним относятся:

  • 1) лактоферрин, который подавляет рост Е. coli и Candida albicans, снижая содержание доступного этим организмам свободного железа; 
  • 2) лактопероксидаза; 
  • 3) лизоцим; 
  • 4) антистафилококковый фактор (вероятно, липид); 
  • 5) компоненты комплемента СЗ и С4; 
  • 6) фактор поддержки роста Lactobacillus bifidus, 
  • 7) α1-антитрйпсин, который, действуя синергически с антиротавирусным секреторным IgA, предотвращает ротавирусную инфекцию путем нейтрализации действия трипсина, усиливающего инфекционность ротавируса.

Иерархия важности этих веществ еще не имеет четкого определения. Вероятно, они действуют синергически с IgA или клеточными компонентами, повышая их активность против ряда потенциально патогенных организмов.

Некоторые из этих антимикробных факторов теряются при хранении сцеженного молока, ценность которого, таким образом, снижается. Замораживанием удается сохранить растворимые факторы и предотвратить размножение загрязняющей флоры, но при этом разрушаются все клеточные компоненты. Кипячение не только уничтожает клетки, но и большую часть комплемента иммуноглобулинов и других растворимых факторов. С другой стороны, после легкой пастеризации сохраняется существенная часть большинства гуморальных факторов, хотя клеточные компоненты разрушаются.

Возможные вредные воздействия грудного молока

Передача инфекционных микроорганизмов

Известно, что ряд вирусов выделяется с грудным молоком, но в целом кормление грудью играет, наверное, минимальную роль в восходящей передаче инфекции по сравнению с другими путями. Цитомегаловирус и вирус гепатита В выделяются с молоком у большинства хронически больных женщин. Ряд других вирусов, таких как вирусы краснухи и свинки, могут выделяться с молоком в острый период инфекции и некоторое время после него.



Бактерии в грудном молоке обычно ограничены кожной флорой (Staphylococcus epidermidis и дифтероиды), но иногда даже при отсутствии мастита из молока выделяют потенциальные возбудители, такие как Staph, aureus и стрептококки группы В.

Сцеженное грудное молоко загрязняется разными микроорганизмами (обычно это Staph, aureus и грамотрицательные бациллы) с рук, молокоотсоса или посуды, но размножение этих организмов подавляется, если свежее молоко хранится при комнатной или более низкой температуре недолгое время (от 6 до 12 ч). Разогретое сцеженное молоко теряет это подавляющее свойство, и если оно вновь заражается после подогрева, бактерии быстро размножаются.

Лекарственные препараты

Многие лекарства, принимаемые матерью, переходят к ребенку, хотя очевидные признаки нежелательного действия на ребенка обычно не отмечаются. К таким лекарствам относятся йодиды, тиоурацил, хлорпромазин, карбонат лития, диазепам,. алкалоиды спорыньи, антибиотики, включая хлоромицетин, тетрациклин, антиметаболиты, радиоактивные препараты и антикоагулянты. За исключением радиоактивных препаратов и антиметаболитов, абсолютного противопоказания к назначению» этих препаратов матери по показаниям не существует.

Антикоагулянты можно назначать родильнице с осторожностью. Оральные антикоагулянты попадают в молоко в небольших концентрациях, однако осложнения у ребенка отмечаются лишь в очень редких случаях (например, кровоизлияние в мошонку после приема матерью фениндиона). Гепарин не выделяется в молоко. В случаях недостаточности Г-6-ФД у ребенка лекарства матери следует назначать с особой осторожностью во избежание развития у него гемолиза.

Пестициды в грудном молоке

Некоторые пестициды, включая производные органического хлора, поступающие из овощей и молочных продуктов, курение, а также использование в доме аэрозолей создают в грудном молоке достаточно высокие уровни вредных веществ, которые переходят к ребенку и могут вызвать острое отравление или хроническое повреждение печени. Обычно уровень, определяемый в липидах молока, находится ниже установленного ВОЗ предела в ОД части на 1 000 000.

Желтуха, вызванная грудным молоком

Это состояние развивается у 0,5—2% детей, находящихся на грудном вскармливании. После 3-го дня жизни наблюдается гипербилирубинемия, причем максимальный уровень билирубина сыворотки приходится на 7-й — 12-й день; желтуха при продолжении кормления грудью длится 3—10 нед. Если кормление грудью прекратить или перевести ребенка на молоко от другой женщины, уровень билирубина быстро падает в течение недели. Риск развития подобной патологии при последующих: родах и кормлении составляет 70%.

Причина этого состояния заключается в наличии прегнан-III(α), 20(β)-диола, который подавляет глюкуронилтрансферазу печени — фермент, необходимый для соединения билирубина с глюкуроновой кислотой. Не исключено, однако, что в «вызывающем желтуху молоке» отсутствует фактор, подавляющий! в норме поглощение билирубина из кишечника.