Вы здесь

Клиническая патология при позднем токсикозе беременных

Введение

Ни одно из нарушений не связано с беременностью так тесно — и в то же время не изучено так мало, — как поздний токсикоз. Хотя его клинические признаки, биохимические проявления и гистопатологические изменения в различных органах хорошо известны, оказалось очень трудно разобраться, какие факторы связаны с этиологией этого состояния, а какие являются лишь вторичными проявлениями повреждения различных тканей. Большинство изменений свертывающей, гематологической, биохимической и иммунологической систем являются поздними проявлениями токсокоза и представляют собой лишь реакцию на длительное повреждение сосудов плаценты, почек и других тканей. Поэтому данные изменения вряд ли прольют свет на этиологию позднего токсикоза; в лучшем случае они могут служить полезными показателями тяжести процесса.

Важно учитывать тот факт, что перечисленные системы действуют не в отдельности, а в тесной взаимосвязи. Основные системы составляют ряд каскадов, в которые входят свертывающая и противосвертывающая система, фибринолитическая система, а также системы калликреинкинина, комплемента, простагландинов и ренин-ангиотензина. Любое изменение в любой из систем вызывает выраженное изменение и в других системах. Выраженное уменьшение одного из субстратов приведет к комплексаторной подстройке под компоненты других каскадов. Эти изменения в конечном счете приведут к явным биохимическим и гематологическим сдвигам, характерным для позднего токсикоза.

Ниже дано краткое описание этих каскадов с перечислением параметров диагностики позднего токсикоза.



Система калликреинкинин

Продуцирование брадикинина

Брадикинины синтезируются из высокомолекулярного кнниногена (ВМ КГН) под действием калликреина, плазмина или трипсина (рис. 41). Образование кинина происходит почти во всех жидких средах организма, включая кровь, лимфу, мочу, слюну и пищеварительный тракт. В норме кинины синтезируются в количествах, измеряемых микрограммами, однако при патологических состояниях их уровень может увеличиваться в 1000 раз, что приводит к истощению предшественников (например, ВМ КГН). При острых нарушениях (острый панкреатит или острый инфаркт миокарда) этот процесс развивается стремительно, при более хронических состояниях он растягивается на несколько дней.

Система калликринкинин

У кининов очень короткий период полураспада, равный 30—45 с. Он определяется действием кининаз, из которых кининаза I является специфическим ферментом, расщепляющим основное С-окончание кияина, а также и других пептидов с основным С-окончанием, в том числе фибринопептидов и анафилотоксинов. Кининаза 2 — второй и, возможно, более важный фермент, так как она идентична с системой превращения ангиотензина Ri, обеспечивая таким образом связь между калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой системами. Она также расщепляет энкефалины (т. е. принимает участие в метаболизме эндорфинов). Эти кининазы локализуются в кровеносных сосудах, в первую очередь на мембранах эндоте-.лиальных клеток, а также на щеточном барьере, выстилающем проксимальные отделы канальцев почки, и клетках слизистой оболочки пищеварительного тракта.

Ряд факторов играют важную роль в активации прекалликреин-кининовой системы. Фактор XII (фактор Хагемана), β-глобулин с молекулярной массой 90 000 и первый фактор внутренней свертывающей системы, превращается в свое активное производное XIIа под воздействием отрицательно заряженной чужеродной поверхности, например, базальных мембран. Затем это производное активирует прекалликреин, который в свою очередь образует фермент калликреин. Калликреин поглощает кининоген, в результате чего высвобождается пептид брадикинин. Один из фрагментов активизированного фактора XII, а именно фактор XIIF (молекулярная масса 30 000), обладает гораздо большим потенциалом активации прекалли-креина и образования калликреина (и плазмина).

Функция кининов

Кининам приписывают целый ряд действий. Первоначально наиболее очевидные эффекты кинина объясняли его прямым действием, относя к ним вазодилатацию, увеличение объема кровотока, повышение проницаемости сосудов, а также развитие отека и болей. В последнее время установлено, что кинины действуют в первую очередь путем взаимодействия с ренин-ангиотензиновой -и проетагландиновой системами. Кинины активизируют фосфолипазу А, превращая ее в арахидоновую кислоту и, следовательно, усиливая синтез простаглаядинов. Усиленное образование ПГЕ2 приводит к увеличению продуцирования проренина и, следовательно, к активизации ренин-ан-гиотензиновой системы. Усиленная продукция ПГF (сильного венозного вазоконстриктора) и соответственно увеличенная продукция ПГI2 (артериального вазодилататора) может привести к усиленному расширению артерий и сужению вен и, следовательно, к возможному развитию отека. Продуцированию кинина приписываются также такие действия, как изменение абсорбции и секреции ионов кальция и натрия и повышение усвоения и метаболизма клеточной глюкозы клетками слизистой оболочки кишечника, спермы и миокарда. Это последнее действие опосредовано также через повышенный метаболизм простагландинов.

Система калликреинкинин во время беременности и при позднем токсикозе

При гипертонической болезни продукция калликреина повышена. Калликреин активизирует плазминоген, превращая его в плазмин, и, таким образом, стимулирует фибринолиз. Калликреин может также активизировать ренин. Однако точная роль этих веществ в развитии отека и высокого артериального давления при позднем токсикозе не установлена.

Роль простагландинов при физиологической беременности и позднем токсикозе

Исследования в области физиологии и фармакологии простагландинов в последние годы пережили бурный рост, так что подвести им итог на нескольких страницах почти невозможно. В настоящем обзоре мы ограничимся анализом роли простагландинов плазмы крови при физиологической беременности и беременности, осложненной поздним токсикозом, а также взаимодействия между простагландиновыми продуктами и другими взаимосвязанными системами — калликреин-кининовой, свертывающей и фибринолитической.

Метаболизм арахидоновой кислоты

В литературе имеются подробные обзоры о метаболизме простагландинов из их предшественников. Как видно из рис. 42, фосфолипиды метаболизируются в арахидоновую кислоту, из которой под действием циклооксигеназы образуются циклические эндопероксиды. В процессе продуцируется ряд промежуточных веществ (ПГG2, ПГН2) со сравнительно коротким периодом полураспада — около 5 мин. Под действием простагландинсинтетазы из них образуются ПГЕ2, ПГF. К другим важным метаболитам синтеза простагландинов относятся ПГI2 (простациклии), который гидролизуется в 6-кето-ПГF, и тромбоксан А2 с периодом полураспада в 30 с.

Продуцирование физиологически активных простагландинов из арахидоновой кислоты

Хотя метаболизм арахидоновой кислоты может породить разные классы простагландинов, дифференцированные клетки организма способны избирательно синтезировать тот или иной из этих простагландинов. Например, зндотелиальные клетки сосудистой стенки как артерий, так и вен чрезвычайно продуктивно метаболизируют эндопероксид простагландина в простациклии, так как фермент, необходимый для этой реакции (простациклинсинтетаза), находится в высокой концентрации на поверхности интимы и неуклонно снижается по направлению к поверхности адвенткция.

Простациклии функционирует в первую очередь как вазо-дилататор и ингибитор агрегации тромбоцитов. Он также подавляет высвобождение ренина почкой. Не исключено, что недостаточность продуцирования ПГI2 этиологически связана с поздним токсикозом.

Другой важный путь синтеза простагландинов ведет к образованию тромбоксана. В отличие от простациклина тромбоксан — сильный агрегатор тромбоцитов и вазоконстриктор. Основным местом образования тромбоксана являются тромбоциты. При физиологической беременности отмечается повышение уровня тромбоксана В2.

Подавление циклооксигеназы

Аспириноподобные препараты подавляют первую ступень метаболизма арахидоновой кислоты, предотвращая образование всех нестабильных промежуточных продуктов (ПГG2, ПГН2, тромбоксана А2 и простациклина), а также стабильных простагландинов, например, ПГЕ2 и ПГF. Высказано предположение о том, что противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие аспириноподобных лекарств определяется подавлением образования ПГЕ2. В последнее время также появилось мнение, что в воспалительном процессе центральную роль играет ПГG2.

Матка и простагландины

По имеющимся данным, местный синтез простагландинов способствует развитию самопроизвольной активности матки. ПГЕ2-подобный материал появляется в жидкости культуры беременной матки крысы, а лекарства, подобные ацетилсалициловой кислоте, и индометацин подавляют активность матки и синтез простагландинов. In vivo простагландины играют роль в развитии родовой деятельности. Родовую деятельность можно подавить индометацином или аспирином; у животных в эксперименте отмечается задержка начала родов. В ретроспективном исследовании Lewis и Shulman (1973) установлено, что у беременных, принимавших аспирин, продолжительность беременности была на 1 нед больше, чем в контрольных группах. Беременность продолжительностью более 42 нед отмечалась у 42% женщин, принимавших ацетилсалициловую кислоту, и лишь у 3% в контрольных группах. В группе женщин, принимавших препарат, длительность родов была почти в два раза больше (12,1 ч в отличие от 7,1 ч), а кровопотеря достоверно выше.

Простациклин в крови во время беременности

Определение уровня простациклина в крови чрезвычайно затруднено в связи с очень коротким периодом его полураспада. Однако с помощью ряда методов, в том числе газовой хроматографии, масс-спектрометрии, радиоиммуноанализа, можно определить уровень стабильного продукта гидратации простациклина 6-кето-ПГF1. Lewis и соавт. (1980) обнаружили, что к концу беременности уровень 6-кето-ПГF значительно возрастает. Он равен 123 пг/мл вне беременности, 131 иг/мл в ранние сроки беременности (до 12 нед) и 244 пг/мл в конце беременности (после 28 нед). В послеродовом периоде содержание его также более высокое (227 пг/мл).

Основные источники простациклина у беременных — малый круг кровообращения, матка, плацента, включая плодный пузырь (высокое содержание 6-кето-ПГF1 наблюдается в амниотической жидкости), и, возможно, сам плод.

Простациклин известен как наиболее сильный из имеющихся ингибиторов агрегации тромбоцитов. Однако тромбоциты все же отличаются большей агрегационной способностью в поздние сроки беременности, несмотря на высокий уровень простациклина, так что значимость этого фактора неясна.

Представляется интересным предположение о том, что ги-пертензия и токсикоз у беременных связаны со снижением уровня ПГI2, обладающего сосудорасширяющим действием. Ряду авторов удалось в последнее время показать, что при позднем токсикозе наблюдается снижение количеств простациклина или его производных в венах плаценты и в крови. Bussolino с соавторами (1980) установили, что при токсикозе продукция ПГЬ плацентарными, маточными или подкожными сосудами, определяемая на основании данных о подавлении агрегации тромбоцитов, гораздо ниже, чем при неосложненной беременности. В венах плаценты беременных с токсикозом продуцируется около 11,6 нг/мл ткани ПГI2, а в нормальной ткани вен плаценты при неосложненной беременности — 36,2 нг/мл. В маточных сосудах активность ПГI2 составила 56,6 нг/мл при токсикозе и 160,7 нг/мл при неосложненной беременности. Другими словами, при позднем токсикозе отмечается значительное снижение продукции ПГI2 в сосудах маткиг плаценты (и подкожных тканей) по сравнению с контрольными группами беременных и небеременных женщин. Эти данные нашли подтверждение в последних работах нескольких авторов. Bodzento с соавт. (1980) установили, что активность ПГI2 в амниотической жидкости (по данным измерения подавления агрегации тромбоцитов) при нормальной беременности составляет 8,8±2 нг/мл, при токсикозе она снижается до 2,4±1,0 нг/мл.

В генезе позднего токсикоза могут играть роль и другие проетагландины. Demers и Gabbe установили, что свойственный нормальной беременности уровень ПГЕ в ткани плаценты (11±5,7 пг/мл) при токсикозе снижается до 2±0,7 пг/мл. Уровень ПГF повышается с 5 пг/мл в плацентарной ткани при физиологической беременности до 25 пг/мл при токсикозе. Учитывая тот факт, что ПГF обладает сосудосуживающим действием, а ПГЕ — сосудорасширяющим, представляется интересной гипотеза о том, что типичное для токсикоза повышенное артериальное давление, возможно, связано со значительным снижением уровня ПГЕ и соответственно выраженным повышением содержания ПГF. Интересно также отметить в этой связи, что ПГF2 (продукт распада ПГF) вызывает повышение артериального давления у ягнят. Получены данные о наличии в крови метаболитов ПГF, в частности 13, 14 дигидро-15-кето-ПГ. В этой работе указывается, что уровень данного метаболита на протяжении беременности относительно постоянен (около 59 пг/мл), но выраженно возрастает в родах: до 142 пг/мл вначале и 282 пг/мл в конце. Во II периоде родов он доходит до 758 пг/мл. Из этих данных, находящихся в соответствии с данными Johnson с соавт. (1980), следует, что содержание ПГ само по себе не повышается в значительной степени во время беременности, но, возможно, имеет отношение к родовой деятельности.

В организме плода отмечаются признаки повышенной активности простациклина. Ткани из вен пуповины и плаценты человека вызывают гораздо большую активность простациклина in vitro, чем сосуды взрослого человека. Этим, возможно, объясняется низкое артериальное давление при большом сердечном выбросе у плода.

До сих пор не решен вопрос о том, присутствуют ли ингибиторы простагландинов в крови во время беременности и (или) при токсикозе. В плазме крови беременных обнаружен циркулирующий ингибитор синтеза простагландина; однако в других работах авторам не удалось найти признаков наличия циркулирующего ингибитора продукции простагландинов у беременных с токсикозом. Недостаточность продукции простагландинов (в частности простациклина), возможно, является одной из причин позднего токсикоза, но это еще не установлено. Интереснейшее наблюдение о том, что «частота токсикоза у женщин, принимающих во время беременности аспирин, ниже», чем у не принимающих его, требует подтверждения.

Связь простагландина с другими системами

Связь с ангиотензином

Введение здоровым беременным ингибиторов синтеза простагландинов приводит к потере рефрактерности к введению ангиотензина. Как установили Worley с соавт. (1980), для того чтобы вызвать повышение диастолического давления на 20 мм рт. ст. при неосложненной беременности, доза ангиотензина II (All) должна составлять 20,2 нг/кг/мин. После введения ингибитора простагландинов (25 мг индометацина или 650 мг аспирина перорально каждые 6 ч) аналогичный эффект достигался дозой АН в 7,9 нг/кг/мин (р>0,005). Таким образом, введение ингибитора простагландинов приводит к повышению чувствительности к действию ангиотензина II.

Вызываемое простагландинами сужение сосудов, возможно, опосредовано через механизм цАМФ-цГМФ. Dunham с соавт. (1974) установили, что введение ПГР (вазоконстриктора) сопровождалось повышением концентрации циклического ГМФ в сосудистой ткани, а введение вазодилататора ПГЕ2, напротив, приводило к повышению циклического АМФ.

Влияние пролактина на сосудистую реакцию, возможно, опосредовано через ПГЕ.

Связь прогестерона с простагландинами

Прогестерон и его производные в поздние сроки беременности обнаруживаются в организме в возрастающих концентрациях. Известно, что прогестерон обладает способностью придавать кровеносным сосудам рефрактерность к вазопрессорному эффекту ангиотензина II. Учитывая тот факт, что эту рефрактерность устраняет индометацин, Worley с соавт. (1980) высказали предположение, что «прогестерон, возможно, модулирует выражение опосредованной простагландином сосудистой реактивности на ангиотензин».

Поздний токсикоз определяется как состояние общего снижения продуцирования простагландинов. Изменения их активности при токсикозе сводятся к повышению концентрации ПГF, низкой концентрации ПГЕ2, снижению уровня ПГI2 в плазме крови матери, а также тканях плода и амяиотической жидкости, выраженному снижению уровня 6-кето-ПГF в плазме крови, снижению продуцирования 6-кето-ПГF в артериях пуповины, повышению уровня тромбоксана В2, повышению уровня ингибитора простагландинсинтетазы? (как при физиологической беременности).

Система ренин — ангиотензин при нормальной беременности и беременности, осложненной гипертензией

Система ренин-ангиотензин-альдостерон, очевидно, играет важнейшую роль в развитии гипертензивных состояний при беременности. Как видно из рис. 43, эта система активизируется ренином, протеолитическим ферментом, который образуется в юкстагломерулярных клетках почки. Воздействуя на субстрат ренина (ангиотензиноген), он продуцирует сильнейший сосудосуживающий гормон — ангиотензин II (АН). Ренин продуцируется также миометрием и хорионом. Несмотря на имеющиеся методики специфического радиоиммунного анализа, определение ренина и ангиотензина осложняется рядом технических трудностей, что мешает сравнению абсолютных значений их уровней в плазме крови, полученных в разных лабораториях.

При неосложненной беременности отмечается снижение концентрации ренина в плазме периферической крови, хотя его концентрация в плазме крови маточной вены остается высокой. Активность ренина, однако, при физиологической беременности повышается, что обнаруживается уже в I триместре. Содержание субстрата ренина значительно повышается к 20-й неделе беременности, возможно, в результате эстрогенного действия, поскольку такой же эффект отмечается у людей и животных, получающих эстрогены. В результате повышения содержания субстрата ренина и его активности повышается и уровень ан-гиотензинов. Повышение содержания ангиотензина II носит выраженный характер, причем его пик во II триместре примерно в 3 раза превышает уровень вне беременности.

При позднем токсикозе не отмечается значительного прироста активности ренина по сравнению с нормотензивной беременностью, и в большинстве случаев активность ренина составляет около 50% от уровня при неосложненной беременности. Содержание субстрата ренина при гипертензивных состояниях выраженно возрастает. Однако данные о содержании ангиотензина II при позднем токсикозе противоречивы.

Таким образом, еще не установлено, лежит ли в основе токсикоза некое фундаментальное нарушение в системе ренин-ангиотензин. Как показано на рис. 43, эта система тесно связана с другими системами. Калликреин, плазмин и фактор XIIA могут стимулировать продукцию ренина, воздействуя на неактивный ренин. Кининаза воздействует аналогичным образом на ангиотензин I. Продуцирование ренина может стимулировать и простациклин.

Система ренин — ангиотензин, ее стимуляторы и ингибиторы

С другой стороны, имеются и ингибиторы этой системы. Деоксикортикостерон подавляет превращение субстрата ренина в ангиотензин. Его содержание повышается в конце физиологической беременности (20±10 нг/мл), а при токсикозе оно снижается примерно до половины уровня, свойственного нормальной беременности. Второй ингибитор этой системы — ангиотен-зиназа, имеющаяся как в плазме крови, так и в эритроцитах. Она подавляет продукцию ангиотензина II. Однако о динамике этого ингибитора при нормальном течении беременности и гипертензии у беременных мнения расходятся. К другим менее специфическим ингибиторам относятся ингибитор α2-трипсина и другие аминопептидазы, некоторые из них высвобождаются в процессе свертывания крови.

Пожалуй, важнее, чем фактический уровень ангиотензинов, физиологическая прессорная реакция на эти гормоны. В процессе неосложненной беременности отмечается пониженная чувствительность к ангиотензину; для того чтобы вызвать одинаковое повышение среднего артериального давления, беременным потребуется доза ангиотензина в 2—3 раза выше, чем небеременным. Женщины при позднем токсикозе, напротив, гораздо более чувствительны к ангиотензину, чем здоровые беременные.

Альдостерон

Повышенное продуцирование ренина-ангиотензина стимулирует повышенную секрецию альдостерона клубочковой зоной надпочечников. При физиологической беременности уровень секреции альдостерона повышается почти в 10 раз по сравнению с таковым вне беременности. Это приводит к «физиологической задержке натрия». При токсикозе же секреция альдостерона снижена или находится в пределах нормы для небеременных. Более того, у беременных с токсикозом антагонисты альдостерона (спироналактон) не вызывают экскреции натрия.

Иммунологические аспекты позднего токсикоза

Иммунологические механизмы занимают видное место среди теорий, призванных объяснить природу позднего токсикоза (табл. 82). В настоящем разделе будут рассмотрены основные изменения в иммунной системе при токсикозе.

Этиология позднего токсикоза

Иммунологические изменения как причина позднего токсикоза

В литературе имеется много рассуждения о том, могут ли в действительности иммунологические факторы быть причиной токсикоза. Выдвигается гипотеза о том, что при некоторых условиях мать дает гиперреакцию на антигены плода, попадающие от плода в ее кровоток. Это взаимодействие каким-то образом приводит к развитию гипертензии и других проявлений токсикоза. Объяснить повреждение сосудов плаценты, почек, систематически ведущее к активации (Кининов с последующим развитием гипертензии, можно с помощью иммунокомплексного механизма. Другой вариант объяснения — отложение иммунных комплексов в сосудах плаценты и других органов, которое стимулирует процесс свертывания крови и приводит к отложению фибрина, таким образом еще более затрудняя кровоснабжение плаценты и почек. Это в свою очередь порождает рефлекторные гипертензивные изменения. В поддержку этой точки зрения свидетельствует тот факт, что кровеносные сосуды плаценты и почек беременных с токсикозом «выстилают» иммуноглобулины, комплемент (СЗ, С4) и фибриноген. Для токсикоза характерны субэндотелиальные отложения комплемента, IgM и IgG в почках, а между наличием таких отложений и тяжестью заболевания определяется некоторая коррелятивная связь.

Природа этих антител не установлена. В сыворотке крови беременных с токсикозом выявлены антитела, реагирующие с плацентарными составляющими и перекрестно реагирующие с базальной мембраной почки, однако еще не установлено с полной определенностью, что иммуноглобулины, отложившиеся в плаценте и почках, носят специфический характер, а не являются лишь частью неспецифического отложения иммуноглобулинов/комплемента/фибриногена на поврежденной стенке эндотелия.

Относительно наличия повышенного уровня иммунных комплексов в крови беременных с токсикозом мнения расходятся. При токсикозе по сравнению с неосложненной беременностью уровень IgM, IgG и IgD снижен.

Пожалуй, более значительными при токсикозе представляются изменения уровня комплемента (рис. 44). Во время нормальной беременности отмечается значительный прирост уровня комплемента по сравнению с таковым в контрольной группе небеременных женщин. Однако при легкой и умеренно выраженной форме токсикоза у 80% беременных отмечается значительное снижение уровня комплемента. Более того, у беременных с токсикозом значительно снижено содержание ингибитора С1-эстеразы. У беременных установлена обратная зависимость между комплементом (С4) и ингибитором С1-эстеразы.

Система комплемента с указанием активаторов и ингибиторов

Учитывая фундаментальную роль, которую играет комплемент в активациц вышеописанных каскадов, не удивительно, что при токсикозе в системе комплемента отмечаются выраженные изменения. Труднее, однако, с уверенностью сказать, являются ли эти изменения результатом тонкой настройки и регулировки вследствие изменений в других системах или это коренные, характерные изменения токсикоза.

При токсикозе действуют и другие гуморальные факторы.



Серомукоид обладает иммуноподавляющими свойствами и содержится в повышенном количестве.

Активность подавления ФГА. Сыворотка крови беременных с токсикозом обладает способностью подавлять реакцию трансформации лимфоцитов с ФГА, что указывает «а вероятность воздействия неустановленных сывороточных факторов на трансформацию лимфоцитов in vitro.

Клеточный иммунный ответ при позднем токсикозе

Отторжение инородного трансплантата может быть опосредовано клеточной реакцией. В частности, при первичном отторжении трансплантированного органа имеются признаки лимфоцитарной атаки, а при реакциях in vitro обнаруживается повышение синтеза ДНК лимфоцитами. Анализ лимфоцитарной активности в культуре можно проводить с помощью следующих реакций:

  • а)    спонтанной лимфоцитарной трансформации и синтеза ДНК;
  • б)    трансформации после стимуляции митогеном, например, ФГА или гемагглютинином арахиса (pokeweed mitogen);
  • в)    реактивности материнских лимфоцитов с другими клетками, например, лимфоцитами пуповинной крови или отцовскими клетками.

Однако данные о том, что спонтанная лнмфоцнтарная трансформация лимфоцитов или синтез ими ДНК in vitro при позднем токсикозе беременных всегда будут изменены, отсутствуют. В некоторых исследованиях установлено снижение способности материнских клеток трансформироваться с ФГА. Такой ингибирующий эффект, по-видимому, отражает сниженную активность материнских клеток и независим от сывороточных факторов, поскольку может быть продемонстрирован при наличии как неаутологичной, так и аутологичной сыворотки. Он, однако, не исключает возможности неиммунологического уменьшения клеточного метаболизма в связи с общими биохимическими изменениями в организме. Смешанная лимфоцитарная реакция представляет собой более специфичную пробу, связанную с узнаванием и взаимодействием клеток. В частности, степень активности реакции между лимфоцитами матери и плода или между материнскими и отцовскими клетками является показателем несоответствия двух клеточных типов и зависит от ряда факторов, включая антигены гистосовмести-мости на поверхности лимфоцитов. Однако у беременных с токсикозом смешанная лимфоцитарная реакция и реакция материнских и пуповинных клеток существенно не отличается от таковой при неосложненной беременности.

Возможная связь с токсикозом других иммунологических факторов

Ряд других взаимодействий типа антиген — антитело иногда рассматривают как имеющие возможное отношение к иммунологическому механизму позднего токсикоза. К ним относятся:

Несовместимость по группам крови

Данные, связывающие частоту токсикоза с групповыми антигенами, носят противоречивый характер.

Антигены гистосовместимости

Антигены гистосовместимости представляют собой сложную массу антигенов на большинстве клеток организма, за исключением эритроцитов. Наличие антигенов HLA на клетках трофобласта бывает снижено или не определяется. Хотя более 90% плодов в действительности несовместимы с матерью, новые данные дают основание предположить, что женщины с привычным невынашиванием и токсикозом обладают большим количеством локусов HLA типов А, В, С, DR, чем этого можно было бы ожидать в случайной выборке.

Антитела HLA

Недавно полученные данные о существовании значительных различий в способности беременных продуцировать антитела к антигенам HLA требуют дальнейшего изучения. Судя по всему, они поддерживают гипотезу о том, что поздний токсикоз может быть связан со снижением реактивности материнского организма.

Антигены, сцепленные с Y хромосомой

Хотя установлено, что у мужчин, носителей Y хромосомы, на клетках имеется отчетливый Y связанный антиген, данные о том, что женщины, беременные плодом мужского пола, в большей степени подвержены токсикозу, не получили подтверждения.

Сенсибилизация спермой

Учитывая тот факт, что поздний токсикоз развивается у перво-беременных женщин, некоторые исследователи высказали предположение, что воздействие спермы (несущей антигены отцовского типа) и последующая иммунологическая реакция на нее оказывают некоторое защитное действие, предотвращая развитие токсикоза.

Переливание крови в анамнезе

Как и при сенсибилизации спермой, воздействие прошлого переливания крови и возможная иммунизация против антигенов HLA с широкой специфичностью обладают, как установлено, защитным действием, снижая частоту развития токсикоза.

Данные о снижении иммунологической реактивности материнского организма при позднем токсикозе

В пользу гипотезы о том, что снижение иммунологической реактивности предрасполагает к токсикозу, свидетельствуют данные о снижении у беременных с токсикозом частоты продукции антител анти-HLA, а также о наличии сниженной активности лимфоцитов в ответ на стимуляцию ФГА. Однако необходимые для подтверждения этой гипотезы проспективные исследования еще не выполнены.

Изменения свертывания крови при позднем токсикозе беременных

Выше обсуждались системы коагуляции и фибринолиза, а также описывались изменения, свойственные физиологической беременности. При токсикозе изменения и коагуляции бывают весьма глубокими; однако «стандартные» пробы свертываемости крови (тромбиновое время, протромбиновое время, активизированное частичное тромбопластиновое время, отношение фибриноген/протромбин) могут давать нормальные результаты. Более значимы изменения уровня продуктов деградации фибриногенафибрина (ПДФ), который увеличен как в сыворотке крови, так и в моче, а также признаки нарушения фибринолитической активности, в том числе снижение уровня плазминогена, повышение содержания растворимых фибриновых комплексов и подавление фибринолиза, о чем свидетельствует замедление времени лизиса эуглобулина. Эти основные изменения можно суммировать следующим образом.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения разной степени тяжести отмечается почти у 1/3 беременных с токсикозом. Более того, тромбоцитопения может на несколько недель опережать другие проявления этого осложнения. Чем тяжелее токсикоз, тем выраженней уменьшение количества тромбоцитов. Тромбоцитопения может иметь место и при отсутствии выявляемых изменений в системе свертывания. Поэтому рекомендуется проводить обязательный анализ на содержание тромбоцитов в рамках общего обследования с целью оценки состояния беременных и ухода за ними в поздние сроки беременности.

Существует также мнение, что степень тромбоцитопении соответствует степени риска для плода, независимо от тяжести клинического состояния.

Патофизиологические механизмы, приводящие к тромбопитопении при токсикозе, понятны не полностью. Маловероятно, чтобы первичным механизмом была диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, приводящая к потреблению тромбоцитов и тромбоцитопении. Утилизация тромбоцитов, опосредованная иммунокомплексным механизмом, также не имеет достаточного экспериментального обоснования. Возможно, толчок к спазму сосудов, обеспечивающих кровоснабжение плаценты, дает адгезия тромбоцитов к поврежденному эндотелию с высвобождением фосфолипидов, 5 НТ и др. — процесс, аналогичный сосудистому поражению при отторжении почечного гомотрансплантата.

Продукты деградации фибрина при позднем токсикозе

Данный показатель при токсикозе обычно превышает норму, возрастая еще более при самой его тяжелой форме — эклампсии. В моче определяется повышенный уровень ПДФ, причем это повышение держится до 6 сут после родов.

Фибринолитическая активность

У беременных с тяжелым токсикозом отмечается выраженное подавление фибринолитической активности (рис. 45), о чем свидетельствует время лизиса эуглобулина. Нормализация наступает через 2—3 дня после родов в отличие от неосложненной беременности, при которой фибринолитическая активность приходит в норму в течение 1 ч после родов. Уровень ингибитора урокиназы, повышенный во время беременности, при токсикозе повышается еще больше.

Фибринолитическая система с указанием ее активаторов и ингибиторов

Растворимые высокомолекулярные комплексы фибрин-фибриноген

При токсикозе отмечается повышение уровня криофибриногена, т. е. полимеров фибрина, осаждаемых из плазмы крови под воздействием холода (4°С — 12 ч). Эти полимеры определяются также с помощью реакции этанолового гелеобразования или протамин-сульфатной пробы. В последнее время эти комплексы определяют с помощью метода хроматографии фибриногена (рис. 46). При физиологической беременности эти комплексы встречаются в небольших количествах, при тяжелом токсикозе их уровень гораздо выше. Эти растворимые комплексы состоят из фибрина (44%) и фибриногена (56%).

Продуцирование высокомолекулярных продуктов деградации фибрина-фибриногена поддается точному анализу методом хроматографической преципитации фибриногена β-аланином

Потребление фактора VIII при позднем токсикозе

Фактор VIII измеряется либо в виде активности сгусткообразования, либо через его антигенную активность. Отношение антигенной активности к активности сгусткообразования, которое при нормальной беременности несколько превышает 1, при тяжелом токсикозе значительно повышено, характеризуясь высокой степенью корреляции с его тяжестью, определяемой по повышению артериального давления или уровню уратов в плазме крови. Оно также хорошо коррелирует с уровнем перинатальной смертности и степенью задержки роста плода.

Эти данные указывают на повышенное внутрисосудистое отложение фибрина — известный признак токсикоза. Отложение фибрина происходит в почках — вокруг клеток и под базальной мембраной, в печени — по контуру печеночных синусоидов — и в маточно-плацентарных артериях, а также в легких и мозге. В результате этого процесса, в частности, развивается микроангиопатическая гемолитическая анемия, которая наблюдается при тяжелом токсикозе, считаясь поздним признаком этой патологии. Коагуляционные исследования помогают определить степень тяжести патологии, а также могут использоваться с прогностической целью для выделения группы повышенного риска по развитию токсикоза. Беременным, вошедшим в группу риска, показано обязательное многократное исследование коагуляционного профиля крови задолго до появления явных симптомов токсикоза.

Применение гепарина при токсикозе. Хотя в некоторых работах показано, что гепарин помогает предотвратить коагуляционные изменения, до сих пор до конца не установлено, может ли гепариновая терапия изменить течение тяжелой формы токсикоза. Очевидно, лечение гепарином будет успешным только в том случае, если его начать в относительно ранние сроки беременности — ранее 25-й нед. Исследования по оценке отдаленных результатов гепариновой терапии до сих пор не проводились.

Взаимодействие различных ингибиторов протеазы. Выше подчеркивалась мысль о тесной взаимосвязи между различными системами. Эти взаимодействия резюмированы на рис. 47. Некоторые из ингибиторов, например, ингибитор C1-эстеразы или антитромбин III, носят более специфический характер, в то время как другие, например, α2-макроглобулин, имеют гораздо более широкий спектр действия.

Взаимодействие ингибиторов нескольких каскадов, принимающих участие в активации системы свертывания крови, фибринолиза и системы ренин — ангиотензин

Стандартные биохимические анализы при позднем токсикозе, включая эклампсию

Функции печени при позднем токсикозе. Хотя при биопсии печени у беременных с токсикозом обнаруживаются гистопато-логические изменения на перипортальном участке, биохимические анализы у этого контингента дают противоречивые результаты. Степень повреждения печени определяется с помощью ряда проб, но ни одна из них неспецифична для токсикоза..

Функциональные пробы печени

Билирубин

У беременных с токсикозом часто отмечается легкая желтуха. Однако уровень билирубина в сыворотке крови беременных с токсикозом, в том числе и с эклампсией, повышается лишь минимально; частота повышения уровня билирубина принципиально не отличается от таковой при неосложненной беременности (табл. 83). Учитывая очаговый характер поражения печени, можно предположить, что такой глобальный функциональный показатель, как билирубин, будет значительно отклоняться от нормы только в самых запущенных случаях.

Функциональные пробы печени при эклампсии

Аналогичным образом другие «функциональные пробы печени», включая пробу на гиппуровую кислоту и сульфобром-фталеиновую пробу, не имеют особой диагностической ценности при выявлении токсикоза. К неспецифическим функцио-

Бальным пробам относятся также цефалин-холестериновая флоккуляционная и тимоловая пробы, которые лучше коррелируют с поражением клеток печени и дают патологические результаты почти у 50% беременных с токсикозом. Патологические результаты, однако, часто получают и при неосложненной (беременности (в некоторых выборках в 27% случаев). Кроме того, эти пробы не позволяют предсказать, у кого из беременных впоследствии разовьется токсикоз.

Эти реакции зависят от наличия в плазме крови повышенного уровня глобинов, синтезируемых печенью (в частности, реактантов острой фазы, гаммаглобулинов, α2-макроглобулина, β-липопротеида и т. д.). Альбумин и α2-глобулин, напротив, стабилизируют и ингибируют реакцию. В принципе, поскольку концентрация альбумина во время беременности снижается примерно на 10 г/л и отношение альбумин/глобулин также падает, отмечается тенденция к положительным результатам в реакциях усиленного выпадения хлопьевидного осадка и помутнения.

Трансаминазы сыворотки крови

В большинстве клеток организма содержатся трансаминазы, такие как сывороточная глутаминовая оксалоацетат-трансаминаза (СГОТ - В новой терминологии — «аспартаттрансаминаза» (ACT)) и сывороточная глутаминовая пируваттранс-аминаза (СГП - В новой терминологии — «аланинтрансаминаза» (АЛТ)). Разрушение таких клеток и тканей приводит к появлению повышенного уровня сывороточных трансаминаз. Эти ферменты содержатся и в плаценте, поэтому определить их происхождение бывает довольно трудно, особенно при измерении их содержания во время родов.

При физиологической беременности уровень СГОТ (ACT) может быть несколько повышен по сравнению с нормой (5—-40 МЕ/л). Однако повышенный уровень имеют не более 3% здоровых беременных. Повышенное содержание СГПТ (АЛТ), напротив, определяется почти у 25% беременных с легкой формой токсикоза, у 50% при тяжелой форме и еще чаще при эклампсии. Аналогичным образом СГПТ(АЛТ) превышает норму (2—35 МЕ/л) примерно у 5% здоровых беременных и у 20% беременных с токсикозом. Однако в большинстве работ не прослеживается прямой корреляционной связи между гистологическими изменениями, определяемыми при биопсии печени, и уровнем СГОТ (ACT) и СГПТ (АЛТ).

Другие ферменты

Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) значительно повышается с 186±25 МЕ/л до ≈ 400±335 МЕ/л. Установлено, что это повышение происходит за счет печеночной фракции ЛДГ. Повышение ЛДГ имеет место почти у 70% беременных с эклампсией. У некоторых беременных определялись уровни до 1510 МЕ/л.

При эклампсии также значительно повышается и уровень щелочной фосфатазы: со 137±32 МЕ/л почти до 500 МЕ/л (186±76 МЕ/л). Уровень щелочной фосфатазы повышен почти у 34% беременных с эклампсией.

Содержание малатдегидрогеназы (МДГ) при токсикозе также увеличено. Однако, по мнению большинства авторов, определение этих ферментов, несмотря на их повышенный уровень при токсикозе, не имеет ни диагностической, ни прогностической ценности. Ни один из этих показателей не позволяет дифференцировать токсикоз от первичной или почечной гипертензии; более того, они не помогают определить степень тяжести заболевания или прогнозировать его течение. Однако проведение проб для оценки функции печени показано при наличии у беременной болей в верхней части живота или осложняющих течение беременности нарушений.

Белки плазмы при позднем токсикозе

Изменения содержания белков плазмы (табл. 84) отражают либо снижение их синтеза, обычно печенью, либо повышенную потерю в почках или с кишечной жидкостью, либо их повышенное потребление при патологических процессах, в том числе при диссеминированном внутрисосудистом свертывании. У женщин с тяжелым токсикозом отмечается снижение общего белка, альбумина, тироксиновязывающего преальбумина, трансферрина и иммуноглобулинов IgG и IgD. Содержание же α1-антитрипоина, α1-легкоосаждаемого гликопротеида, α2-макроглобулина, β-липопротеида, а также иммуноглобулинов IgA и IgM, напротив, повышается.



Изменение содержания белков плазмы при токсикозе

Пробы функции почек при позднем токсикозе

Функция почек у беременных оценивается с помощью таких показателей, как уровень мочевой кислоты, креатинина и азота мочевины. У беременных с токсикозом уровень мочевой кислоты возрастает с 4,8±0,7 (содержание при нормальной беременности) до 130 мг/л. Повышенный уровень отмечается у 69% беременных с эклампсией. Повышению содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, по данным некоторых исследователей, соответствует плохой перинатальный исход, в то время как другие авторы этого не отмечают.

Содержание креатинина в сыворотке крови у беременных с эклампсией повышается с 0,7±0,1 (уровень при беременности) вплоть до 2,2 мг/л. Повышенный уровень отмечается у 40% беременных с токсикозом.

Содержание азота мочевины возрастает с 6±1,0 (норма для беременных) до 270 мг/л, причем повышенный уровень обнаруживается у 40% беременных с эклампсией.

Эти велечины обычно нормализуются в течение 1—2 нед после родов, указывая, что во время острой фазы эклампсического процесса функция почек серьезно нарушена. Однако они скорее всего не помогут прогнозировать исход беременности для матери или плода. Рис. 48 иллюстрирует изменения в организме пациентки с тяжелой формой токсикоза после родов.

Рисунок иллюстрирует некоторые изменения при тяжелом токсикозе

Рисунок иллюстрирует некоторые изменения при тяжелом токсикозе