Вы здесь

Нарушения свертывания крови у беременных

Нормальный механизм гемостаза

В процессе свертывания крови и гемостаза участвуют три отдельные, но тесно связанные между собой системы: система свертывания крови, система противосвертывания и фибринолитическая система. На рис. 28 схематически представлена система свертывания крови с классическими внутренним и внешним путями коагуляции.

Система свертывания крови

Обе системы приводят к активации фактора X и продуцированию тромбина из протромбина, который в свою очередь, воздействуя на фибриноген, расщепляет фибринопептиды А и В и продуцирует фибрин. Получившийся таким образом фибрин полимеризуется и перекрестно связывается действием фактора XIII. Внутренняя система активирует фактор XII при вступлении в контакт с различными поверхностями, возможно, под действием кининогена с большой молекулярной массой. Внешняя система обеспечивает активацию фактора VII тканевыми факторами. Тканевый фактор встречается в качестве компонента в ряде клеток, включая эндотелиальные клетки и лейкоциты, но не тромбоциты. Продуцирование большинства факторов свертывания крови происходит в печени. Для синтеза ряда витамин К-зависимых белков, в частности протромбина, факторов X, IX и VII, необходим витамин К. Все эти белки объединяет наличие в них уникальной аминокислоты, а именно γ-карбоксиглютаминовой кислоты, которая придает им необходимые для свертывания свойства связывать кальций (табл. 28).



Факторы свертывания крови

Таким образом, активация системы свертывания крови in vivo происходит под действием кининогена с большой молекулярной массой (в результате активации прекалликреина), тромбоцитарных факторов (включая тромбоцитарный фактор III и β-тромбоглобулин), иммуных комплексов, а также тканевых факторов, в частности, стенки кровеносного сосуда и тканей плаценты.

Ингибиторы свертывания крови

Подавление свертывания крови зависит от ряда факторов, имеющихся в крови. Самые важные из них — антитромбин III (ATIII), антифактор Ха и ряд других неспецифических ингибиторов протеаз, включая аг-макроглобулин, α1-антитрипсин, α2-антитрипсин и С-реактивный белок.

Антитромбин (Антитромбин III) AT III

1.    ATIII (табл. 29) представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 64 000. В плазме он находится в концентрации порядка 250 мг/л, скорость фракционного катаболизма 50—60% от общего объема плазмы в сутки. Он связывается с тромбином и нейтрализует его, а также действует в качестве кофактора гепарина. ATIII реагирует и с активированным фактором X, а также активированными факторами IX, XI, XIII, калликреином и плазмином; не вступает в реакцию с фактором Vlla. Таким образом, он является общим ингибитором серинэстеразы. Выраженное снижение антитромбина III отмечается при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (около 26% нормы), циррозе печени и грамотрицательной септицемии. В литературе описано врожденное отсутствие ATIII, наследуемое как аутосомный доминантный признак. В этом случае риск развития тромбоза повышен. Прием оральных контрацептивов приводит к снижению уровня антитромбина III примерно на 40%. При длительной терапии гепарином уровень ATIII снижается до значений, составляющих 30% нормы.

α2-Макроглобулин

2.    α2-Макроглобулин (табл. 30). Это гликопротеид с молекулярной массой 650 000; его нормальная концентрация в плазме составляет 1300 мг/л. Он является антипротеазой широкого спектра действия, которая, образуя комплексы, подавляет плазмин, тромбин, калликреин и другие серинэстеразы. Вероятно, этот белок играет важную роль в регуляции фибринолиза.

3.    α1-Антитрипсин. Гликопротеид с молекулярной массой 55 000, обладает антитромбиновой и антиплазминовой активностью.

4.    α2-Антитрипсин. Взаимодействует в первую очередь с плазмином.

5.    С-реактивный белок. Возможно, дезактивирует фактор V. Относится к витамин К-зависимым факторам.

Активация фибриполитической системы

Фибринолитическая система

У здоровых лиц отложение фибрина с последующей активацией фибринолитической системы находится на минимальном уровне. Эта ферментная система препятствует отложению фибрина. Основные компоненты системы представлены на рис. 29. В крови в качестве пассивного компонента имеются проактиваторы плазминогена, они активируются прекалликреином или активированным фактором XII (ХIIа). Плазминоген представляет собой β-глобулин с молекулярной массой 92 000. Образованный из плазминогена плазмин действует на фибрин и фибриноген, в результате чего образуются продукты деградации фибрина (ПДФ).

Система свертывания крови при нормальной беременности

В процессе нормальной беременности свертывающая и фибринолитическая системы претерпевают поразительные изменения. В целом отмечается повышение уровня большинства факторов свертывания крови с соответствующим снижением содержания ингибиторов коагуляции (антитромбина III, антифактора Ха). Это так называемое «состояние гиперсвертываемости» является, вероятно, результатом непрерывного (небольшого по объему) внутрисосудистого свертывания крови и отложения фибрина вокруг ворсин плаценты, что представляется важным для подготовки к отделению плаценты с быстрой остановкой кровотечения.

В табл. 28 суммированы изменения, происходящие в системе факторов свертывания крови во время беременности. Обращает на себя внимание выраженное повышение содержания фибриногена до 6—7 г/л; оно достигает максимума перед родами, но начинается уже на третьем месяце беременности. Аналогично уровень фактора VII и фактора X повышается в 2—3 раза, фактора VIII — почти в 5 раз по сравнению с нормой. Интересно отметить и повышение величины отношения антигена фактора VIII к его коагулирующей активности. Менее выраженный характер носит увеличение содержания фактора XII, комплексов растворимого фибрина-фибриногена с высокой молекулярной массой; повышение содержания ПДФ (включая фибринопептид А) незначительно.

Содержание фактора XIII (фибринстабилизирующий фактор), наоборот, резко снижается (до 1/3 нормы); отмечается также незначительное уменьшение уровня фактора XI, антитромбина III и антифактора Ха. Эти изменения приводят к повышенной резистентности к гепарину. Фибринолитическая активность плазмы во время беременности резко снижена.

Тромбоциты при неосложненной беременности

У взрослой женщины во время беременности нормальное содержание тромбоцитов колеблется в пределах 150—350X109/л. В ряде работ показано, что при нормальном течении беременности в последнем триместре отмечается снижение числа тромбоцитов. Хотя данные других авторов не подтверждают этого факта, все исследователи тем не менее сходятся во мнении, что во время беременности содержание тромбоцитов колеблется в широких пределах, причем стандартное отклонение порядка 50—70 отнюдь не редкость. По нашим данным, в третьем триместре беременности встречается содержание тромбоцитов ниже 150Х109/л,

В норме тромбоциты имеют объем 7,6+1,21 фл. Его увеличение может быть связано с повышенным оборотом тромбоцитов. При неосложненной беременности между их объемом и сроком беременности имеется достоверная обратно пропорциональная зависимость. Средний объем тромбоцитов во время беременности (8,8±1,03 фл) не отличается достоверно от такового вне беременности. В литературе отсутствуют сообщения о нарушении агрегационной и адгезивной функций тромбоцитов во время нормальной беременности. В крови определяется повышенное количество тромбоцитарного фактора IV.

Во время родоразрешения на участке плаценты происходит массивное высвобождение тромбопластина, которое приводит к активации свертывающей системы, о чем свидетельствует уменьшение времени свертывания крови и снижение уровня фибриногена и плазминогена. В крови из вен матки эти изменения гораздо более выражены, чем в периферической крови. Во время родоразрешения происходит и выраженное снижение фибринолитической активности. Через 15 мин — 1 ч после родов фибринолитическая система возвращается к норме. В послеродовом периоде отмечается значительное колебание уровня факторов свертывания. В раннем послеродовом периоде происходит вторичное повышение уровня фибриногена и активности факторов VIII, IX и X, а также увеличение содержания ан-тнтромбина III. Их величина возвращается к норме через 3—4 нед после родов. (Следует отметить, что в послеродовом периоде тромбоэмболические осложнения наблюдаются в 3—4 раза чаще, чем во время беременности. Подавление лактации эстрогенами повышает этот риск).

Геморрагическая патология во время беременности: тромбоцитопения

Развитие у беременных предрасположенности к геморрагическим нарушениям может быть обусловлено рядом врожденных или приобретенных состояний, сопровождающихся нарушениями, затрагивающими кровеносные сосуды, тромбоциты или факторы свертывания крови (табл. 31). Некоторые из этих нарушений будут рассмотрены ниже более подробно.

Геморрагические нарушения у беременных

Состояние тромбоцитопении имеет место, когда содержание тромбоцитов составляет менее 150х109/л. В соответствии с этим определением, тромбоцитопения неизвестной этиологии имеет место у ряда «здоровых» беременных.

Классификация тромбоцитопений

Нарушения, обусловленные повышенным разрушением или усвоением тромбоцитов

  • 1.    Связанные с процессом свертывания крови (ДВС-синдром).
  • 2.    Связанные с кровотечением дородовое кровотечение, предлежание плаценты).
  • 3.    Иммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
  • 4.    Другие иммунологические нарушения, в том числе системная красная волчанка, изменения, вызванные приемом лекарств, тромбоцитарные антитела.
  • 5.    Другие состояния, в том числе послеинфекционный период, сосудистые нарушения (гигантская гемангиома), врожденные пороки сердца.
  • 6.    Гиперспленизм, например, при портальной гипертензии, талассемии, болезни накопления, миелофиброзе и т. п. При этих нарушениях отмечается и некоторая степень подавления функции костного мозга.

Нарушения, обусловленные снижением продуцирования тромбоцитов

В этой группе самой важной причиной тромбоцитопении является мегалобластическая анемия в результате недостаточности фолатов. Она обычно развивается в третьем триместре беременности. К редким причинам тромбоцитопении относятся апластическая анемия, миелофиброз и опухолевое замещение костного мозга.

Наличие у беременной или родильницы тромбоцитопении может быть обнаружено лишь случайно. На практике тромбоцитопения часто наблюдается при состояниях, указанных в табл. 32.

Причины тромбоцитопении у беременных

Поздний токсикоз беременных является частой причиной тромбоцитопении (по нашим данным, в 34% случаев). Тромбоцитопения может предшествовать очевидным клиническим проявлениям токсикоза на несколько недель, а также может быть связана с другими нарушениями свертывания крови (см. раздел, посвященный позднему токсикозу). Содержание тромбоцитов при предэкламптической тромбоцитопении у больных с токсикозом редко падает ниже 100Х109/л. Это может быть иногда на фоне ДВС.

Дородовое кровотечение часто сочетается с тромбоцитопенией, при этом содержание тромбоцитов составляет около 100Х109/л. Часто трудно установить, предшествовала ли тромбоцитопения кровотечению или явилась результатом связанного с ним коагуляционного сдвига. Маловероятно, что она является прямым результатом кровопотери, которая сама по себе не объясняет снижения содержания тромбоцитов.

Послеродовое кровотечение также может сопровождаться содержанием тромбоцитов на уровне 100x109/л. Причиной тромбоцитопении в этом случае, вероятно, является кровопотеря (в 1 литре крови содержится около 200Х109 тромбоцитов, в то время как замещение мегакариоцитами — процесс относительно медленный). Может иметь место и элемент коагулопатии потребления, которая обостряет тромбоцитопению. Последняя более выражена и при переливании консервированной крови.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура составляет около 10% случаев тромбоцитопении во время беременности. Содержание тромбоцитов колеблется в широких пределах, но нередко встречается уровень порядка 30—50Х109/л. Иммунологические аспекты заболевания обсуждаются в отдельном разделе.

Диагноз идиопатической тромбоцитопенической пурпуры вовремя беременности ставится на основании:

  • 1) выявления тромбоцитопении; 
  • 2) выявления антитромбоцитарных антител в сыворотке крови и (или) на тромбоцитах;
  • 3) исключения других аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся тромбоцитопенией (например, системной красной: волчанки); 
  • 4) выявления наличия мегакариоцитов в костном мозге.

Стероидная терапия обычно приводит к повышению содержания тромбоцитов, хотя может потребоваться и спленэктомия.

β-Тромбоглобулин (β-ТГ)

Дифференцировать внутрисосудистую форму разрушения тромбоцитов от внесосудистой формы помогает определение уровня β-тромбоглобулина (табл. 33). При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре разрушение тромбоцитов происходит в ретикулоэндотелиальной системе, т. е. вне сосудов; в этом случае продуцирование β-тромбоглобулина обычно не увеличено. При внутрисосудистом разрушении тромбоцитов его уровень повышен.

Тромбоцитопения в результате мегалобластической анемии беременных

Снижение уровня фолиевой кислоты во время беременности наступает в результате увеличения синтеза ДНК в период быстрого роста плода (III триместр), когда масса последнего повышается на 200 г в неделю. Это накладывает отпечаток на все кровяные клетки, включая белые и красные клетки крови, а также мегакариоциты, и может явиться причиной тромбоцитопении.

Недостаточность фолиевой кислоты может развиться и при состояниях, связанных с повышенной потребностью в фолиевой кислоте, включая гемолитическую анемию в результате гемоглобинопатии (талассемии, нестабильных гемоглобинов) или изменений эритродитарной оболочки (сфероцитоза).

Другие причины тромбоцитопении во время беременности

Снижение содержания тромбоцитов может быть связано с внутриутробной гибелью плода, которая, по нашим данным, послужила причиной 6% случаев тромбоцитопении. Она может быть обусловлена и другими нарушениями системы свертывания крови, обычно определяемыми при ДВС, и самопроизвольно проходит после рождения ребенка.

Тромбоцитопению во время беременности вызывают также инфекции, что, по нашим наблюдениям, имело место в 5% случаев. Вирусные или бактериальные инфекции могут сопровождаться явными признаками плацентита, включая инфильтрацию мононуклеарными клетками. В 4% случаев тромбоцитопения не имеет очевидного объяснения.

Диагностика тромбоцитопении во время беременности

Во многих случаях тромбоцитопения во время беременности развивается как составная часть известного акушерского осложнения (например, ДВС, дородового кровотечения, недостатка фолиевой кислоты) и для подтверждения диагноза могут потребоваться лишь несколько специальных анализов (табл. 34).

Сводная таблица тромбоцитарных тестов

Беременную с тромбоцитопенией обследуют по следующей схеме:

  • 1.    Определяют стандартный коагуляционный профиль для исключения нарушений свертывания крови, включая ДВС (т. е. анализы на протромбин, активированное частичное тромбо-пластиновое время, фибриноген, ПДФ).
  • 2.    Проводят полный анализ крови. При наличии данных, указывающих на макроцитоз (СКО>95 фл) или гиперсегментацию нейтрофилов, определяется уровень фолатов и витамина В12 в сыворотке крови с целью исключения их дефицита. Если указанные выше состояния можно исключить и уже исключены другие клинические состояния, сопровождающиеся тромбоцитопенией, в том числе дородовое и послеродовое кровотечения, переливание крови и т. п., то далее необходимо:
  • 3.    Исключить нарушения деструкции тромбоцитов неиммунного характера, в том числе гиперспленизм, септицемию (бактериальную или вирусную), микроангиопатическую гемолитическую анемию и т. д.
  • 4.    По показаниям проводится исследование для выявления иммунных причин тромбоцитопении. Оно заключается в определении:
    • а)    противотромбоцитных антител в сыворотке;
    • б)    антител на мембране тромбоцита;
    • в)    других тканевых аутоантител, включая антиядерный фактор, с целью исключения прочих аутоиммунных нарушений (системной красной волчанки, склеродермии).
  • 5.    Для дифференциации мегакариоцитной формы тромбоци-топении от ее апластической формы может потребоваться исследование костного мозга.

Геморрагическая патология во время беременности: приобретенные нарушения свертывания крови

Недостаточность свертывания крови, как известно, связана с рядом акушерских осложнений, указанных в табл. 35. Их объединяет выраженное нарушение механизмов гемостаза, во многих случаях вызванное избыточным потреблением факторов свертывания, что в конечном счете приводит к практической несвертываемости крови. Переливание большого количества консервированной крови, в которой недостает тромбоцитов, фактора VIII и фактора V, часто еще более затрудняет положение.

Причины нарушения свертывания крови во время беременности

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)

ДВС является относительно распространенным осложнением беременности. Оно развивается вследствие:

  • а) активации свертывающей системы в результате высвобождения тканевых тромбопластинов (например, при преждевременной отслойке плаценты, задержке мертвого плода, пузырном заносе), 
  • б) внутрисосудистого гемолиза с высвобождением эритроцитарных АДФ и фосфогликопротеида, 
  • в) повреждения эндотелиальных клеток, ведущего к обнажению коллагена и снижению продуцирования простациклина. 

В любом из этих случаев конечным результатом является избыточная утилизация продуктов свертывания крови, которая в тяжелых случаях может привести к несвертываемости крови с вытекающими отсюда катастрофическими последствиями.

ДВС затрагивает разные звенья системы свертывания крови, активируя их. Начальные этапы свертывания через внутреннюю или внешнюю систему приводят к выработке тромбина и фибрина. В то же время активация калликреина стимулирует продуцирование плазмина, который расщепляет фибрин и фибриноген, образуя таким образом продукты их деградации — фрагменты X, Y, D и Е. Последние связываются с мономером фибрина, образуя «растворимые мономеры». Другие мономеры фибрина полимеризуются, образуя комплексы фибрина с большой молекулярной массой. Отложение фибрина в микрососудах приводит к повреждению эритроцитов (микроангиопатическая гемолитическая анемия) и тромбоцитов (тромбоцитопения), которые в свою очередь стимулируют дальнейшую внутрисосудистую коагуляцию высвобождением АДФ фосфолипидов и т. п.

К последствиям ДВС относится также образование кининов из кининогена, что ведет к гипотонии, повышению проницаемости сосудов и другим проявлениям ДВС. Активация плазмином первого и третьего компонентов комплемента может вызвать лизис клеток.



С повышенным уровнем тромбина в крови часто связано выраженное снижение содержания ATIII и других ингибиторов системы свертывания.

Преждевременная отслойка и предлежание плаценты

Частой причиной воздействия факторов свертывания является кровотечение при преждевременной отслойке плаценты. Избыточное потребление факторов свертывания крови на участке плаценты в матке приводит к выраженному снижению их содержания, в том числе фибриногена (<1 г/л), фактора VIII (<10%), фактора V, протромбина, антитромбина III и тромбоцитов. Связанное с этими состояниями повышение фибринолитической активности обычно носит вторичный характер. Повышенный уровень ПДФ может отрицательно воздействовать на процесс свертывания и еще более усугубить коагулопатию.

Поздний токсикоз беременных

Нарушения свертывания крови отмечаются лишь у некоторых беременных с тяжелой формой позднего токсикоза. У большинства больных общие тесты коагуляции (определение протромбина, частично активированного протромбина) дают нормальные результаты. Изменения свертывания крови при позднем токсикозе заключается в следующем:

  • 1.    Снижение количества тромбоцитов приблизительно у 1/3 беременных, которое может явиться первым признаком позднего токсикоза беременных (ПТБ), предшествующим его клиническим проявлениям.
  • 2.    Потребление факторов свертывания, включая фибриноген, фактор V и фактор VII. При ПТБ значительно повышена величина отношения антиген фактора VIII: активность фактора VIII.
  • 3.    Повышение содержания продуктов деградации фибрина-фибриногена X, Y, D и Е.
  • 4.    Повышение содержания растворимых комплексов фибрина-фибриногена с высокой молекулярной массой.
  • 5.    Повышение фибринолитической активности, что связано с низким уровнем плазминогена (около 450 мг/л).

Изменения свертывания и гемостаза при ПТБ будут более подробно обсуждены ниже.

Эмболия амниотической жидкостью

Эмболия амниотической жидкостью может привести к массивному внутрисосудистому свертыванию. В ней содержится большое количество тромбопластинов, поэтому эмболия сопровождается отложением тромбоцитарно-фибринового тромба в малом круге кровобращения, выраженным истощением факторов свертывания в крови и склонностью к кровотечению, например, из места венепункции или из матки. При этом имеет место вторичное повышение фибринолитической активности. Может отмечаться гемолиз эритроцитов.

Длительная задержка погибшего плода в матке

Высвобождение из матки тромбопластических или протеолитических веществ — процесс постепенный, в связи с чем массивное ДВС развивается лишь через несколько недель пребывания в матке мертвого плода. Однако иногда по неизвестным причинам через несколько дней после диагностированной смерти плода отмечается ДВС-подобный синдром. При наблюдаемом чаще подостром или хроническом прогрессирующем ДВС уровень фибриногена медленно снижается до очень низких значений (в отдельных случаях <5 г/л). Наблюдается повышение фибринолитической активности, содержания ПДФ (до 500 мг/л) и комплексов растворимого мономера фибрина. Другие признаки ДВС, такие как снижение содержания тромбоцитов или других факторов свертывания (например, V и VIII), иногда не проявляются. Несмотря на отсутствие очевидных геморрагических проявлений во время удаления плода из матки или после него, может начаться обильное кровотечение. При тяжелых нарушениях свертывания рекомендуется введение ингибиторов протеаз (апротинина в разовой дозе 200 000 КМЕ внутривенно с последующим внутривенным введение 100 000 КМЕ/ч).

Аборт, вызванный введением гипертонического солевого раствора

При аборте, вызванном введением солевого гипертонического раствора, частота ДВС составляет 1:500—1:1000. Вероятно, ДВС развивается в результате высвобождения из матки тромбопластических веществ в ответ на введение солевого раствора.

Внутриматочная инфекция

Тяжелые формы внутриматочной инфекции и токсический шок часто сопровождаются развитием ДВС. Вероятно, оно является результатом высвобождения фосфолипидов при фрагментации эритроцитов или обнажения эндотелиального коллагена в стенках капилляров, а также активации агрегации тромбоцитов эндотоксином или иммунными комплексами, ведущей к высвобождению тромбоцитарных фосфолипидов. При этом могут иметь место некроз коры почек, легочные осложнения («шоковое легкое», интерстициальное кровоизлияние), менингоэнцефалит, а также вовлечение других органов в патологический процесс. При исследовании выявляют главным образом тром-боцитопению, иногда выраженную (<50Х109/л), которая может быть первым проявлением кровотечения. Содержание фибриногена не снижается, а может и повышаться. Содержание мономерных комплексов фибрина повышено.

Пузырный занос

ДВС может явиться осложнением при пузырном заносе.

Другие состояния, при которых может развиться ДВС

Болезни печени. ДВС может явиться осложнением при активном патологическом процессе в печени.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия. При некоторых состояниях, таких как тромботическая тромбоцитопеничеекая пурпура, гппертензия, эклампсия и гемолитический уремический синдром, в эритроцитах определяются морфологические признаки фрагментации. Высвобождение фосфолипидов, вероятно, служит пусковым механизмом развития ДВС. Последнее в свою очередь может быть причиной повреждения эритроцитов, ведущего к микроангиопатической гемолитической анемии.

Гемолитический уремический синдром. При патологии сосудов почек повреждение эритроцитов может послужить толчком: к развитию ДВС. Симптомы ДВС связаны с уремией и проявлениями повреждения почки.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. При этом; редком состоянии тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, повышение температуры тела и гематурия, а также различные урологические осложнения могут сопровождаться нарушением свертывания крови. В большинстве органов, в частности в миокарде, надпочечниках, гипофизе, поджелудочной железе, почках и центральной нервной системе, обнаруживаются характерные тромбы. Иммунологический механизм (аллергия), изменение коллагена сосудов, терапия антибиотиками и др. могут спровоцировать и ускорить развитие ДВС-подобного состояния с субэндотелиальным отложением фибриногена и мономера фибрина.

Наследственная геморрагическая патология: ангиогемофилия

Ангиогемофилии (болезнь Виллебранда) обычно наследуется как аутосомная доминанта, однако может иметь место и ее более редкая форма, наследуемая как аутосомный рецессивный признак. При этом нарушении отмечается дефицит комплекса фактора VIII, включая свертывающую активность (VIII С), связанный с фактором VIII антиген (VIII Аг), активность, связанную с ангиогемофилией (VIII А), а также неполноценная функция тромбоцитов, приводящая к удлинению времени кровотечения.

Диагноз ангиогемофилии ставится на основании:

  • 1.    Уменьшения времени кровотечения; этот признак характерен, однако его выраженность вариабельна.
  • 2.    Снижения агрегации тромбоцитов под действием ристоцетина (или арахидоновой кислоты), чего не наблюдается при воздействии других агрегирующих веществ, включая АДФ, тромбин, коллаген или адреналин.
  • 3.    Задержки тромбоцитов в колонках со стеклянными бусами; эта реакция положительная в большинстве случаев, однако она неспецифична для ангиогемофилии и с трудом поддается стандартизации.
  • 4.    Данных исследования активности фактора VIII:
    • а)    определение фактора Виллебранда (VIII: ФВ или VIII А);
    • б)    определение связанного с фактором VIII антигена (VIII Аг);
    • в)    определение свертывающей активности фактора VIII (VIII С).

При ангиогемофилии отмечается дефицит комплекса фактора VIII, однако у беременных и женщин, получающих оральные контрацептивы, а также после физической нагрузки активность фактора VIII и уровень его антигена повышаются, что может осложнить диагностику. Активность фактора VIII при ангиогемофилии повышается также после переливания нормальной плазмы или криопреципитатов. Это повышение наблюдается через 5—24 ч после переливания и может длиться несколько дней.

Другие геморрагические нарушения

Другие наследственные геморрагические нарушения встречаются редко и составляют около 10% наследуемых нарушений свертывания. В литературе описаны случаи α-фибриногенемии, дефицита факторов V, VII, X, XII, XIII.

Обследование при геморрагической патологии во время беременности

Рассматривая проблему кровотечений во время беременности, следует проводить различие между нарушениями, свойственными беременности, и нарушениями, наблюдаемыми при других состояниях, предшествующих беременности и не имеющих с ней конкретной связи. Во многих случаях на наследственную геморрагическую патологию указывают наличие в анамнезе кровотечения после удаления зуба или кровотечения из носа, семейный анамнез и данные физикального обследования.

К состояниям, способствующим развитию геморрагического диатеза во время беременности, относятся:

Нарушения, нехарактерные для беременности

  • 1.    Аномалии тромбоцитов (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или нарушение функции тромбоцитов).
  • 2.    Аномалии факторов свертывания (ангиогемофилия), реже врожденный дефицит фактора (гипофибриногенемия, дисфибриногенемия).
  • 3.    Лекарственные нарушения (например, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты).
  • 4.    Соматические заболевания (патология печени различной этиологии, включая алкоголизм, патология почек, диспротеинемия).

Нарушения, обусловленные беременностью

Эти нарушения (см. табл. 35) обычно связаны с коагулопати-ей потребления, как указывалось выше.

Лабораторные исследования при нарушениях гемостаза во время беременности

Выбор тех или иных методов исследований и порядок их проведения зависит от конкретной клинической ситуации. Вообще проводятся следующие лабораторные исследования:

  • 1.    Полный анализ крови и определение содержания тромбоцитов с целью подтверждения: 
    • а) наличия анемии и оценки морфологических аномалий эритроцитов; 
    • б) тромбоцитопении с морфологическими изменениями тромбоцитов или без таковых; 
    • в) лейкоцитоза и данных о токсических изменениях.
  • 2.    Определение времени кровотечения (в норме 2—8 мин). Удлинение времени кровотечения может объясняться тромбоцитопенией, ломкостью капилляров, ангиогемофилией или выраженным дефицитом факторов свертывания.
  • 3.    Тесты на факторы свертывания, синтезируемые печенью, а именно факторы I, II, V, VII, IX и X (протромбиновое время, тромботест, протромбин, проконвертин).
  • 4.    Пробы, характеризующие внутреннюю систему свертывания. К ним относится активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), коалиновое время свертывания и тромбопластиновый скриннингтест.
  • 5.    Тесты на функцию тромбоцитов: 
    • а) агрегация тромбоцитов под действием АДФ, коллагена, адреналина, ристоцетина и арахидоновой кислоты; 
    • б) другие пробы на функцию тромбоцитов, включая адгезию тромбоцитов к стеклянным бусинам; 
    • в) ретракция сгустка; 
    • г) высвобождение PF3 и β-тромбоглобулина; 
    • д) размеры и морфология тромбоцитов. Указанные тесты помогают установить, является ли кровотечение следствием тромбоцитопении или изменений факторов свертывания. Диагноз ломкости капилляров во многих случаях ставится путем исключения, т. е. когда все указанные тесты дают нормальные результаты, кроме времени кровотечения. Для подтверждения диагноза целесообразно проведение теста на ломкость капилляров (тест Гесса).
  • 6.    В ряде случаев требуется проведение проб, характеризующих состояние фибринолитической активности. К ним относятся:
    • а)    Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ), в том числе 
      • 1) X и Y, 
      • 2) D и Е, 
      • 3) фибриногептид А — только в специализированных лабораториях.
    • б)    Определение величины отношения активаторов плазмиогена к илазминогену. Во многих случаях исследование сформировавшегося сгустка указывает на наличие повышенного фибринолиза. К более специфическим относится тест эуглобинового лизиса и определение уровня плазминогена.
    • в)    Определение ингибиторов коагуляции — приобретенных или ятрогенных, в том числе: 
      • 1) гепарина и других антикоагулянтов, 
      • 2) антитромбопластина, антитромбина, ингибиторов коагуляции при беременности.

Диагностика ДВС

При любом клиническом состоянии, указанном в табл. 35, следует учитывать возможность нарушений свертывания крови. Данные лабораторных исследований нередко свидетельствуют об имеющихся отклонениях от нормы до появления кровотечения или кровоточивости, пурпуры, петехий, а также тромбоэмболии.

Некоторые показатели свертывающей системы крови при ДВС

Лабораторный диагноз ДВС ставится на основании целого ряда данных, указывающих на сниженную способность крови к свертыванию, отсутствие ингибиторов или повышение фибринолитической активности, а также потребление и разрушение тромбоцитов и эритроцитов. Эти исследования приведены в табл. 36. Важно подчеркнуть, что при ДВС клиническая картина не статична, а подвержена быстрым переменам, поэтому необходимым является проведение повторных исследований для установления степени тяжести патологии и выявления направленности ее развития (прогрессирует или регрессирует ДВС). Не следует также забывать, что уровень фибриногена, равный 2—3 г/л, нормальный для ранних сроков беременности, в конце беременности может характеризовать достоверное уменьшение фибриногена.

Общие принципы ведения больных с ДВС во время беременности

Поскольку ДВС является результатом основного нарушения, важно устранить его пусковой механизм. Во многих случаях после этого не требуется никакой дальнейшей терапии по noводу собственно ДВС. При тяжелой форме ДВС показано замещение фибриногена и, что еще более важно, AT III путем введения свежей замороженной плазмы или криопреципитата. Вначале назначают 2—3 дозы плазмы с дополнительным введением ее или криопреципитата для поддержания содержания фибриногена на уровне 0,5—1 г/л. При угрожающем жизни массивном кроветечении показано применение свежей цельной крови. Переливание тромбоцитов вряд ли принесет пользу беременной, учитывая их плохое качество в составах для переливания. Применения фибриногена следует избегать ввиду опасности передачи вирусного гепатита. Хотя теоретически гепариновая терапия могла бы принести пользу, на практике ее обычно не применяют из-за опасности усиления кровоточивости. Если ее и использовать, то непременно в сочетании с антитромбином III в виде свежей замороженной плазмы или криопреципитата, так как гепарин в отсутствие AT III неэффективен.

Тромбоэмболия во время беременности

Тромбоэмболия до сих пор остается одной из ведущих причин материнской смертности во время беременности. Ее частота составляет, по разным данным, 0,2—3:1000 беременностей. Частота верхнего тромбофлебита составляет 13:1000, тромбоз глубоких вен — 2:1000. Поскольку приведенные показатели основаны на клиническом диагнозе, возможно, они ниже истинной частоты данной патологии. Применение теста с 131I-фибриногеном позволило выявить тромбоз глубоких вен у 1—3% беременных.

Этиология тромбоэмболии и вызывающие ее состояния

У беременной может иметь место триада Вирхова, а именно повышенная свертываемость крови, замедленный кровоток и повреждение сосудистой стенки. Изменения во время беременности, которые можно трактовать как повышенную свертываемость крови, уже упоминалось выше. Они, вероятно, представляют собой важнейшие факторы в развитии тромбоза вен. К другим факторам, обусловленным беременностью и, возможно, играющим роль в этиологии тромбоэмболии, относятся:

  • 1.    Оперативные вмешательства. Кесарево сечение сопровождается десятикратным повышением частоты тромбоэмболии по сравнению с влагалищным родоразрешением. При стерилизации ее частота также возрастает (в 4 раза).
  • 2.    Аборт.
  • 3.    Внематочная беременность.
  • 4.    Подавление лактации эстрогенами. Применение стилбэстрола и этинилэстрадиола для подавления лактации приводит к определенному повышению частоты тромбоэмболии в послеродовом периоде, особенно у родильниц после кесарева сечения или других оперативных вмешательств. Нарушения свертывания крови при приеме эстрогенов заключаются в повышении уровня фактора IX, плазминогена и антиплазмина и снижении активности AT III. Эти изменения сохраняются в течение 6 недель после приема эстрадиола, например, квинэстрола в разовой дозе, равной 4 мг. (При приеме бромокриптина изменений свертывания крови не отмечено.)
  • 5.    Группа крови. У беременных с кровью группы 0 риск развития тромбоэмболии снижен.

Диагностика тромбоза во время беременности

Классические признаки тромбоза глубоких вен — отечность, местная болезненность или положительный признак Homan — не являются надежными; у большинства беременных это состояние не имеет очевидных проявлений. Как показывает практика, почти у половины беременных с диагнозом тромбоза глубоких вен, поставленным с использованием сложных методов, включая венографию, поглощение 131I-фибриногена и ультразвуковое исследование, клинические проявления отсутствуют, и наоборот.

Лабораторная диагностика

С помощью лабораторных методов можно

  • а) поставить диагноз претромботического состояния, 
  • б) подтвердить очевидное ДВС в связи с тромбоэмболией, 
  • в) контролировать лечение антикоагулянтами, что особенно важно.

Некоторые показатели свертывающей системы крови при тромбозе

  • 1.    Ранняя диагностика. У некоторых беременных с развивающимся тромбозом имеются следующие проявления нарушений свертывания крови (табл. 37): укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) по сравнению с нормой; снижение уровня антитромбина III; повышение содержания факторов свертывания и комплексов фибрина и фибриногена с высокой молекулярной массой (по данным хроматографии). Выявление этих нарушений в группах повышенного риска дает основание подозревать большую вероятность развития тромбоза.
  • 2.    Подтверждение наличия ДВС.
  • 3.    Контроль за антикоагулянтной терапией (см. ниже).

Применение антикоагулянтов во время беременности

Обоснование антикоагулянтной терапии по поводу тромбоза глубоких вен во время беременности покоится на высокой частоте тромбоэмболий (16%) и смертности (13%) среди беременных тромбозом глубоких вен, не получавших лечения.

В то же время смертность у беременных, леченных антикоагулянтами, ниже (0,7%), хотя частота самой тромбоэмболии не снижается.

Применение оральных антикоагулянтов во время беременности в целом себя дискредитировало повышением частоты врожденных пороков развития, в частности патологической кальцификации хряща (chondrodysplasia punctata) в связи с приемом варфарина в I триместре, микроцефалии и атрофии зрительного нерва даже при приеме лекарств во II триместре, кровотечения у матери и плода в III триместре. Постоянный прием производных кумарина до самых родов, по данным литературы, сопровождается повышением перинатальной смертности до 18%. По этой причине во время беременности почти всегда назначают гепарин начиная с 40 000 ЕД/сут путем непрерывного введения до достижения уровня, равного 1 ЕД/мл плазмы, или увеличения АЧТВ до терапевтического уровня, превышающего нормальный показатель в 2 раза.

Поддерживающая терапия гепарином

Подкожное введение гепарина (10 000 ЕД каждые 12 ч) можно начинать через 5 дней после назначения большой дозы гепарина. Метод контроля с помощью АЧТВ недостаточно чувствителен. Ценным представляется определение гепарина с помощью анти-Ха-активности, при котором содержание его ниже 0,6 ЕД/мл считается достаточным. Введение препарата в этом режиме продолжают до 6 нед после родов.

На потребность организма в гепарине может оказать влияние во время беременности ряд факторов.

  • 1.    Как уже указывалось, при беременности происходит изменение показателей свертывания крови, а это означает и изменения потребности в гепарине.
  • 2.    Лекарственные препараты, нарушающие функцию гепарине повышена.
  • 3.    При позднем токсикозе, отчасти в результате вовлечения почек в патологический процесс, беременные нуждаются в более высокой дозе гепарина.
  • 4.    Прочие причины ДВС у беременных.
  • 5.    Лекарственные препараты, нарушающие функцию гепарина.

Примечание. Действие гепарина зависит от наличия достаточного уровня AT III. При снижении последнего введение гепарина может не дать желаемого противосвертывающего эффекта.



Антикоагулянтная терапия во время лактации

Варфарин в грудном молоке или в крови вскармливаемых грудью детей не обнаруживается, следовательно, он не противопоказан во время лактации. Фенидон, который может вызвать у ребенка массивное кровотечение, применять не следует.

Искусственные клапаны сердца

Применение одного гепарина не может предотвратить развитие тромбоэмболии при наличии искусственных клапанов сердца. Эффективны сочетания малых доз гепарина и антитромбоцитарных препаратов. Однако их действие еще недостаточно проверено. Несмотря на риск возникновения аномалий развития плода в данной группе беременных, подвергающихся особому риску, препаратом выбора является варфарин. При сроке 37—38 нед следует назначать гепарин, а через неделю провести родоразрешение. Через неделю после родов необходимо применение варфарина.

Профилактическая антикоагулянтная терапия во время беременности

Антикоагулянтная профилактика назначается следующим контингентам беременных:

  • 1. Женщинам с тромбоэмболией в анамнезе. В связи с повышенным риском ее развития при настоящей беременности (около 12%) они нуждаются в подкожном введении гепарина (10 000 ЕД каждые 12 ч) под контролем определения его содержания методом анти-Ха-активности (уровень гепарина не должен превышать 0,6 ЕД/мл).
  • 2. Женщинам, имеющим в анамнезе тяжелую форму позднего токсикоза в ранние сроки беременности, привычные выкидыши или патологию почек. В этой ситуации рекомендуется применение гепарина.

Лабораторный контроль терапии гепарином тромбоза глубоких вен, болезни почек или хирургического вмешательства

Вначале рекомендуется ввести внутривенно 5000 ЕД гепарина, затем его назначают в виде инфузии (12—15 ЕД/кг/ч). При эмболии легочной артерии потребность в гепарине обычно выше — до 25 ЕД/кг/ч.

В большинстве случаев в качестве контрольного теста используется АЧТВ, хотя это не единственный и практически не испытанный тест выбора.

Для установления концентрации гепарина, которая должна оставаться в пределах 0,2—0,6 ЕД/мл, можно применять определение его в плазме крови. Этот тест основан на способности протамина нейтрализовать действие гепарина; альтернативой является определение прогрессивного анти-Ха-эффекта методом сгустка или хромогенного анализа. Определение содержания гепарина в малых и микродозах можно проводить только с помощью анализа исследования активности антифактора Ха (табл. 38).

Сводная таблица лабораторных исследований перед назначением беременной гепариновой терапии