Вы здесь

Нарушения свертывания крови у новорожденных

Здоровый доношенный ребенок

У здорового доношенного новорожденного имеется действующая гемостатическая система, хотя содержание ряда факторов, свертывания у него еще не достигает нормального уровня взрослого человека (табл. 39).

Показатели свертывающей системы у новорожденных разного гестационного возраста

Витамин К-зависимые факторы (факторы II, VII, IX, X)

Содержание этих факторов у новорожденных снижено до 30— 60% нормального уровня взрослого организма; в первые 2—3 дня жизни оно снижается еще более, а затем за несколько, дней постепенно повышается и достигает содержания у взрослого человека через 2 мес — 1 год.



Контактные факторы (факторы XII, XI, прекалликреин, кининоген с высокой молекулярной массой)

Содержание этих факторов, принимающих участие в первоначальной активации внутренней системы свертывания путем поверхностного контакта, снижено до 30—50% уровня взрослого.

Фибринолитическая система

В крови пуповины отмечается повышенная активность фибринолитической системы. Содержание плазминогена составляет около 50% нормального уровня взрослого; содержание ПДФ не изменено. Фибринолитическая активность обычно нормализуется через 4—6 ч после рождения. Между гестационным возрастом плода и фибринолитической активностью корреляционная связь отсутствует.

Ингибиторы свертывания крови

У здоровых детей уровень антитромбина III снижен, содержание α2-макроглобулина нормально.

Содержание тромбоцитов

У здорового доношенного или недоношенного новорожденного содержание тромбоцитов находится в том же диапазоне, что и у детей более старшего возраста и взрослых, их количество ниже 150х109/л следует рассматривать как патологическое. У детей, родившихся при сроке 27—40 нед беременности, содержание тромбоцитов одинаково. Однако часто наблюдается нарушение их функции, что проявляется в снижении агрегации тромбоцитов под действием АДФ, коллагена, адреналина и тромбина. Агрегация с ристоцетином остается нормальной, поэтому диагноз ангиогемофилии можно поставить уже при рождении. Уровень тромбоцитарного фактора IV и серотонина не изменен, а содержание и темпы высвобождения PF3 уменьшены. Несколько снижена и ретракция сгустка.

Таким образом, следует отметить, что у здоровых доношенных детей наблюдается дефицит витамин К-зависимых факторов (II, VII, IX, X), а также контактных факторов (прекалликреина, кининогена с высокой молекулярной массой, факторов XII и XI), что приводит к пролонгированию соответственно протромбинового и частичного тромбопластинового времени. Хотя уровень общего фибриногена нормальный, его функция может быть снижена, что проявляется в увеличении тромбинового и рептилазного времени. Количество тромбоцитов нормальное, но их функциональная способность снижена. Изменения фибрннолитической системы отсутствуют.

Наследственные аномалии свертывания крови

Эти состояния, хотя и не часто встречаемые, могут вызвать обильное кровотечение после операций или выраженное самопроизвольное внутреннее кровоизлияние, в том числе гематомы в почечной области, селезенке или головном мозге. Различают три группы подобных нарушений.

  • 1.    Аутосомные рецессивные состояния, 
    • а) Дефицит различных факторов свертывания, включая гипофибриногенемию и дефицит факторов II, VII, X, XI и XII. 
    • б) Состояния, поражающие тромбоциты, в частности болезнь Гланцманна — Негели, наследственная тромбоцитопения. 
    • в) Недостаток прекалликреина или кининогена с высокой молекулярной массой. Эти состояния редко вызывают кровоточивость у гетерозиготных лиц и являются причиной кровотечения только у гомозиготных.
  • 2.    Аутосомные доминантные состояния, включающие дисфиб-риногенемию, ангиогемофилию, синдром гигантских тромбоцитов, семейную тромбоцитопению, болезнь накопления тромбоцитов. Даже у гетерозиготных лиц может иметь место кровотечение различной степени тяжести.
  • 3.    Наследственные дефекты, сцепленные с X хромосомойv в частности дефицит фактора VIII, гемофилия В (болезнь Кристмаса, недостаточность фактора IX) и синдром Вискотта-Олдрича. Примечание: гемофилия редко является причиной, кровотечения в неонатальном периоде.

Наследственные изменения тромбоцитов

Тромбоцитопения

В литературе описан целый ряд наследственных тромбоците-пений. Аутосомные рецессивные состояния включают в себя; панцитопению Фанкони, тромбоцитопению с отсутствием лучей, тромбоцитодистрофию (синдром Бернара — Сулье), тромбоцитопению, наследуемую сцепленно с Х-хромосомой, связанную с синдромом Вискотта — Олдрича, и другие виды тромбоцитопений с изменчивым характером наследования (табл. 40).

Причины тромбоцитопении у новорожденных

Диагноз при этой патологии ставится на основании выявления связанных с ней врожденных состояний, а также морфологии тромбоцитов. При синдроме Вискотта — Олдрича последние выглядят как мелкие, пылинкоподобные частицы со сниженным PAS-окрашиванием, в то время как при тромбоцитодистрофии они представляют собой большие лимфоцитоидные клетки. При исследовании костного мозга при синдроме Фанкони обычна выявляют панцитопению, при синдроме тромбоцитопении с отсутствующими лучами — отсутствие мегакариоцитов. У этого контингента больных время кровотечения увеличено непропорционально степени тяжести тромбоцитопении. Клинически эти состояния проявляются в виде петехий, мелких экхимозов и кровоточивости из слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта или ЦНС.

Лабораторные исследования: содержание тромбоцитов снижено, время кровотечения увеличено, частичное тромбопласти-новое время (ЧТВ) и тромбопластиновое время (ТВ) нормально. При панцитопении Фанкони отмечаются хромосомные аномалии, при синдроме Вискотта — Олдрича — иммунологические нарушения.

Наследственное нарушение функции тромбоцитов

Это состояние сопровождается кровоточивостью на фоне нормального содержания тромбоцитов. В данном случае речь идет о нарушении функции тромбоцитов. К основным нарушениям этой группы относятся:

Болезнь Гланцманна — Негели (тромбастения Гланцманна). Наследуется как аутосомный рецессивный признак и характеризуется снижением или отсутствием первичной агрегации тромбоцитов с АДФ, коллагеном или адреналином. Ретракция сгустка ослаблена. Кровоточивость бывает в более легкой форме, чем при тромбоцитопении, отмечается сразу после операции.

Болезни накопления. Синдром Чедиака — Хигаси. При этом состоянии первичная волна агрегации с АДФ и аденозином нормальная, вторичная — снижена. Ретракция сгустка в норме. Время кровотечения увеличено, содержание тромбоцитов и общие тесты коагуляции (ЧТВ, ПВ и ТВ) нормальные.

Наследственные аномалии свертывания крови

Гемофилии А и В клинически неразличимы. Обе они наследуются как сцепленные с полом рецессивные признаки. Частота гемофилии в различных популяциях колеблется от 1 : 7000 до 1 : 14 000, причем гемофилия А встречается в 5 раз чаще, чем гемофилия В. Общая частота тяжелых форм заболевания в популяции составляет 3—4 : 100 000. Гемофилия А является результатом дефицита фактора VIII, гемофилия В вызвана дефицитом фактора IX. Характерно, что кровотечение начинается в результате травмы, самопроизвольное кровотечение имеет место только при тяжелом поражении. Лица, у которых активность фактора VIII сохранена более чем на 50%, обычно не подвержены кровоточивости. При активности ниже 20% кровотечение возникает даже после незначительной травмы или мелких операций.

Поскольку фактор VIII не переходит через плацентарный барьер, его дефицит может быть выявлен при рождении. Однако у большинства детей кровоточивость проявляется позже (в 3—4 мес).

Кровотечения в результате врожденных аномалий свертывания крови

  • 1.    Дефект фибриногена количественный (гипо- или афибриногенемия) или качественный (дисфибриногенемия). 
  • 2.    Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор).
  • 3.    Недостаточность протромбина встречается крайне редко.
  • 4.    Дефицит фактора X.
  • 6.    Фактор V встречается редко.
  • 7.    Недостаточность контактного фактора:
    • а)    фактор Хагемана (фактор XII),
    • б)    предшественник протромбопластина плазмы (фактор XI),
    • в)    фактор Флетчера.

Диагностика

При исследовании нарушения внутренней системы свертывания (ЧТВ, тромбопластиновые скрининг-тесты или каолиновое время свертывания) выявляются патологические результаты. Данные исследования внешней системы свертывания (тромботест, одноступенчатое протромбиновое время по Квику (Quick), а также тесты, характеризующие более поздние звенья свертывающей системы (уровень фибриногена и тромбиновое время), нормальны. Отличить гемофилию В Кристмаса от дефицита фактора VIII можно с помощью определения фактора VIII и фактора IX или теста генерации тромбопластина.

Поскольку первые исследования у детей с подозрением на носительство гемофилии проводятся на ограниченном количестве крови, в дальнейшем требуется проведение повторных анализов для подтверждения полученных результатов. Дефицит фактора VIII устанавливается уже при рождении; уровень фактора IX достигает нормы лишь через несколько месяцев после рождения, поэтому диагноз его дефицита ставят в возрасте 6—12 мес.

Приобретенные геморрагические нарушения

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения у новорожденных встречается очень часто, особенно у недоношенных детей. Чаще всего ее вызывают инфекции, внутрисосудистое свертывание, заменное переливание крови и иммунные нарушения. Реже тромбоцитопения является следствием изменений костного мозга, приема лекарственных препаратов матерью и ребенком и наследственных состояний (см. табл. 40).

Инфекции

Бактериальная септицемия может способствовать развитию внезапной тромбоцитопении в результате эндотоксического повреждения тромбоцитов, сопутствующего ДВС и травматизации клеток эндотелия. Инфекции грамотрицательными организмами, вызывающими тромбоцитопению, вызываются Meningococcus, Haemophilis influenza, Е. coli, Klebsiella aerobacter, Herellea sp., Shigella dys. К грамотрицательным организмам относятся Staph, aureus, В. strep., Staph, albus и Pneumococcus.

Вирусные инфекции вызывают тромбоцитопению либо путем разрушения тромбоцитов на периферии, либо прямым подавляющим воздействием на костный мозг. Тромбоцитопения может наблюдаться при цитомегаловирусном поражении, простом герпесе и краснухе. Подобным же образом к тромбоцитопения новорожденных приводит пренатальное инфицирование простейшими (токсоплазмоз) и спирохетами (сифилис).

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и тромбоцитопения

Выраженная тромбоцитопения (ниже 30х109/л) может быть обусловлена ДВС, развивающимся в результате целого ряда состояний, в том числе осложнений беременности (поздний токсикоз, дородовое кровотечение), гипоксии, внутриутробной инфекции, идиопатического респираторного дистресс-синдрома, некротизирующего энтероколита и др.

Переливание крови



К снижению содержания тромбоцитов приводит заменное переливание крови или доливание крови для замещения объема, взятого для биохимического исследования.

Иммунологические причины тромбоцитопении

Тромбоцитопения, вызванная причинами иммунологического характера, встречается относительно редко. Однако в тех случаях, когда у матери имеют место идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или другие аутоиммунные заболевания с наличием противотромбоцитарных антител типа IgG, частота развития тромбоцитопении у ребенка достигает 50%. При изоиммунной тромбоцитопении тромбоциты плода PLA1 — положительны, тромбоциты матери PLA1 — отрицательны; в организме матери образуются антитела к тромбоцитам плода как при резус-иммунизации. Этот процесс вызывает пурпуру новорожденных только в 1—2 случаях на 10 000 рождений. Другие тромбоцито-специфические антитела (Zwb, Коz, Воb, Е) редко вызывают образование антител в организме матери. При синдроме Эванса (идиопатическая тромбоцитопения с гемолитической анемией при положительной реакции Кумбса на фоне лейкоци-топении или без нее) может иметь место тромбоцитопения в связи с гемолитической анемией при положительной реакции Кумбса. После приема некоторых лекарственных препаратов «(седормид, хинидин) антитела, реагирующие с лекарственно-тромбоцитарным комплексом, могут привести к иммунному разрушению тромбоцитов.

Клиническими проявлениями иммунной тромбоцитопении являются петехии и кровоподтеки, выраженные при рождении, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кроовотечения, гематурия, кровотечения из пуповины и мест уколов. Отсутствие увеличения селезенки помогает отличить эти состояния от неонатальной тромбоцитопении другой этиологии, включая резус-несовместимость и инфекции. По некоторым данным, смертность от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры составляет 10%. Содержание тромбоцитов ниже 10х109/л и обычно возвращается к уровню выше 100х109/л через 2—12 нед.

Редко встречающиеся причины тромбоцитопении

  • 1.    Гигантская гемангиома, микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоз почечной вены, преждевременное отделение плаценты, наличие в матке мертвого одного из плодов при двойне, — во всех этих случаях тромбоцитопении обычно сочетается с различной степенью выраженности ДВС.
  • 2.    К врожденным аномалиям костного мозга относится врожденная гипоплазия мегакариоцитов:
    • а)    с двусторонним отсутствием лучей,
    • б)    в связи с анемией Фанкони,
    • в)    в связи с трисомией 18 или трисомией 13—15.
  • 3.    Наследственная тромбоцитопения (обсуждавшаяся выше)::
    • а)    синдром Вискотта — Олдрича (тромбоцитопения, рецидивирующие инфекции, сниженный уровень IgM при нормальном или повышенном уровне IgG или IgA и неполноценный клеточный иммунитет),
    • б)    тромбоцитопения, наследуемая сцепленно с плодом,
    • в)    аутосомная тромбоцитопения — аномалия Мея — Хеглина.
  • 4.    Врожденный лейкоз.
  • 5.    Метаболические причины неонатальной тромбоцитопении, включая гиперглицинемию с кетозом и изовалерианово-кислотную анемию. Тромбоцитопенией может сопровождаться и гипертиреоз у матери.

Обследование новорожденного с тромбоцитопенией

Интенсивность обследования ребенка с неонатальной тромбоцитопенией зачастую ограничена имеющимся объемом крови; во многих случаях для установления причины тромбоцитопении приходится пользоваться микродозами крови. Как видно из перечня причин тромбоцитопении, это осложнение часто сопровождает хорошо известное клиническое состояние, например, инфекцию, респираторный дистресс или метаболические нарушения. В других случаях тромбоцитопевию вызывает ятоогенный фактор — прием лекарственного препарата или переливание крови. Исследовать больных тромбоцитопенией рекомендуется по следующей схеме. С этой целью производят следующие исследования:

  • 1.    Полный анализ крови, особенно изучение мазка крови для исключения редких аномалий морфологии тромбоцитов (аномалий Бернара — Сулье или Мея — Хеглина).
  • 2.    Коагуляционный профиль с использованием микротестов для подтверждения или исключения ДВС в связи с тромбоцитопенией; в частности, информативным может быть низкий уровень фибриногена или высокое содержание ПДФ.
  • 3.    Определение иммуноглобулинов в сыворотке, в частности IgM. Это помогает исключить внутриутробную инфекцию.
  • 4.    Проводят другие иммунологические тесты, например, лимфоцитное число, отношение клеток Т : В для исключения сопутствующих иммунологических состояний, в частности синдрома Вискотта — Олдрича.
  • 5.    Иногда требуется провести изучение функции тромбоцитов, исследование костного мозга, определение тромбоцитарных антител.
  • 6.    Следует исключить материнские причины тромбоцитопе-нии, в том числе идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунизацию, поздний токсикоз беременных.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови у новорожденного

ДВС представляет собой состояние истощающей коагулопатии в результате активации свертывающей и фибринолитической систем. Термин «диссеминированная» не исключает причин более местного характера, поэтому он в какой-то степени вводит в заблуждение. Состояния, которые часто сопровождаются ДВС у новорожденного, представлены в табл. 41.

Состояния, сопровождающиеся диссеминированным внутри-сосудистым свертыванием крови у новорожеднного

Хотя механизм запуска ДВС точно неизвестен, весьма вероятно, что «прокоагулянтный материал», включая эндотоксин и повреждение сосудов, активирует фактор XII. Он в свою очередь активирует как свертывающую систему (с последующим отложением фибрина), так и систему плазминоген/плазмин с расщеплением фибриногена.

Диагностика ДВС

Яркая клиническая картина общей кровоточивости, шока и, возможно, тромбоза и ишемических поражений — это лишь конечное и часто позднее проявление ДВС. Динамическое исследование позволяет определить наличие ДВС до наступления его клинических проявлений. Наиболее важными показателями являются:

  • а) пролонгированное РВ и ЧТВ; 
  • б) снижающийся уровень фибриногена; 
  • в) повышение содержания ПДФ; 
  • г) сниженное содержание тромбоцитов. Отличить это состояние от других помогают также следующие данные: 
  • д) сниженный уровень фактора V и фактора VIII; 
  • е) низкое содержание плазминогена.

Большинство из указанных исследований можно проводить, используя лишь 0,2 мл капиллярной крови.

Принципиальная цель терапии ДВС — скорейшее устранение этиологического фактора с целью подавления пускового механизма этого состояния. Рекомендуется введение витамина К для исключения его дефицита. Может потребоваться применение концентрата свежих тромбоцитов (10—15 мл/кг массы тела), свежезамороженной плазмы (10—20 мл/кг) каждые 8—12 ч или даже заменное переливание крови. Роль гепариновой терапии остается чрезвычайно спорной.

Внутрилегочное и внутрижелудочковое кровотечения

В перинатальном периоде может возникнуть внезапное массивное внутрижелудочковое или легочное кровоизлияние, особенно у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. У многих из них не удается установить явную коагулопатшо либо последняя может быть результатом собственно кровотечения. В этиологии этого состояния играют определенную роль такие факторы, как тканевая гипоксия, тканевый инфаркт, ацидоз, гиперосмолярность, ломкость сосудов, гемодинамические факторы. Попытки профилактики массивного кровоизлияния введением свежезамороженной плазмы, витамина К и даже заменным переливанием крови у детей, страдающих респираторным дистресс-синдромом при наличии аномалий ПВ и ЧТВ, не всегда приносят успех.

Дефицит витамина К

Это относительно частое нарушение, поражающее примерно 1 чз 200 новорожденных и чаще встречающееся при грудном вскармливании. Концентрация витамина К в женском молоке составляет всего 15 мг/л, тогда как в коровьем молоке его содержание равно 60 мг/л. Дефицит витамина К приводит к кровотечению из пупка, желудочно-кишечного тракта или к диффузным кожным кровоизлияниям, которые в типичных случаях развиваются на 2—3-й день жизни.

Витамин К необходим для синтеза печенью факторов II (протромбина), VII, IX и X; их иногда называют протромбиновым комплексом.

Диагностика этого состояния основана на наличии пролонгированного ПВ и ЧТВ, нормального содержания тромбоцитов, нормального уровня фибриногена и отсутствии ПДФ. Введение 0,5—1 мг окиси натурального витамина К1 (фитонадиона) приводит к прекращению кровотечения через несколько часов и выраженному улучшению показателей свертывания крови через 4—8 ч.

Дефицит витамина К развивается в следующих случаях:

  • 1.    При отсутствии профилактической терапии витамином К вскоре после рождения. Обычная профилактическая доза витамина (0,5—1 мг) предотвращает это состояние.
  • 2.    При введении матери антагонистов витамина К (например, кумариновых антикоагулянтов, которые переходят через (плаценту). В случае применения оральных антикоагулянтов их прием следует прекратить за 3—4 иед до родов.
  • 3.    При введении матери антиконвульсивных препаратов (дифенилгидантиона, барбитуратов, примидона). Кровоизлияние в ЦНС обычно развивается через несколько часов после рождения.
  • 4.    При длительной гипералиментации при пониженном поглощении пищи через рот.
  • 5.    При синдроме нарушения всасывания пищи, включая кистозный фиброз, атрезию желчных протоков, хронический понос.
  • 6.    Кормление грудью часто усиливает выраженность этого состояния.

Кровотечение вследствие болезней печени

Печень является местом синтеза ряда факторов, включая про-тромбиновый комплекс, а также фактор V, фактор VIII (частично), фибриноген и плазминоген. Тяжелая патология печени приводит к развитию кровотечений из желудочно-кишечного тракта или общей кровоточивости вследствие отсутствия продуцирования этих факторов. Наблюдается повышенная потеря белка (асцит), а также тромбоцитопения, развивающаяся иногда в результате секвестрации в селезенке после портальной гипертензии или связанная с сопутствующим диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. Сильное кровотечение может наблюдаться после гепатита или цирроза вследствие метаболических нарушений, внутриутробных инфекций или недостаточности арантитрипсина.



Диагноз ставят на основании выявления желтухи, увеличения печени и патологических результатов печеночных проб. ПВ и ЧТВ несколько повышены, тромботест изменен, уровень фибриногена часто снижен. Содержание ПДФ обычно нормально или несколько увеличено. Содержание тромбоцитов отклоняется от нормы только на фоне других осложняющих состояний, например, внутриутробных инфекций, ДВС или застойных явлений. Снижение уровня фактора V или фибриногена связано с декомпенсацией и печеночной недостаточностью (табл. 42).

Изменения свертывания крови при приобретенной геморрагической патологии

Тромбоз крупных сосудов

Тромбоз артерий или вен — локализованный в отдельных органах или диссеминированный — встречается нередко, особенно у недоношенных детей с сопутствующей патологией.

К причинам тромбоза относятся:

  • 1. наличие постоянного катетера или инородного тела, 
  • 2. синдром повышенной вязкости крови, дегидратация, 
  • 3. сниженное содержание антитромбина, 
  • 4. наследственные нарушения по типу повышенной свертываемости, например, гомоцистинурия, семейная форма дефицита антитромбина, 
  • 5. другие нарушения свертывания, например, ДВС, 
  • 6. диабет у матери (обычно сочетается с тромбоцитопенией), 
  • 7. прочие патологические состояния матери (поздниш токсикоз, гипертензия).

Тромботическим процессом могут быть охвачены все органы, однако наиболее часто он поражает:

  • 1. легочную артерию (тромбоз, связанный обычно с болезнью гиалиновых мембран, определяется при вскрытии почти в 14% случаев); 
  • 2. портальную вену (6:1000); 
  • 3. надпочечники1 (1—2:1000); 
  • 4. клапаны сердца (эндокардит, включая поражение клапанов, инфаркт миокарда вследствие тромбоза коронарной артерии); 
  • 5. почечную вену — особенно у потомства матерей с диабетом, поздним токсикозом, а также при дегидратации или в связи с ДВС; 
  • 6. брыжеечные артерии; 
  • 7. другие артерию и вены, включая аорту, почечную артерию, нижнюю полую вену, множественный тромбоз сосудов.

Тромбоцитоз у детей

Тромбоцитоз (содержание тромбоцитов выше 400 000 в 1 мм3) у грудных детей встречается редко. К его развитию могут привести следующие патологические состояния:

  • 1.    Гипоспленизм (наследственная аспления, последствие спленэктомии).
  • 2.    Изменения костного мозга (миелопролиферативные нарушения, особенно болезнь Дауна; другие неопластические процессы).
  • 3.    Неполноценность питания (дефицит витамина Е, витамина К(?), железа (?), мегалобластическая анемия (?) у детей) более старшего возраста).
  • 4.    Инфекции (вирусные, бактериальные).
  • 5.    Послеоперационное состояние (кровотечение).
  • 6.    Другие состояния (гиперадренализм, тромбофлебит, стероидная терапия).

Во многих случаях тромбоцитоз проходит после лечения основного состояния. Однако остается тенденция к тромбозу, и в литературе описан случай внутричерепного кровоизлияния в связи с детским тромбоцитозом.