Вы здесь

Трансплацентарные врожденные инфекции

Введение

Плацента и плодные оболочки являются действенным барьером, который в принципе предохраняет развивающийся плод от инфекции. Существует, однако, ряд патогенных организмов, которые в определенных условиях способны проникать через этот барьер и наносить вред плоду. Иногда тяжелая общая инфекция, развившаяся в организме матери, приводит к выкидышу, гибели плода или преждевременным родам — неспецифическим последствиям некоторых заболеваний матери, независимо от этиологического фактора, лежащего в их основе. Существует ряд специфических микроорганизмов, которые обычно находятся только в половой системе, причем их носительство бессимптомно. Однако они могут вызвать восходящую внутриутробную инфекцию плода до рождения или инфицировать его во время родов. Их действие колеблется в широких пределах — от бессимптомного местного инфицирования до угрожающе-стремительного сепсиса (см. главы 10 и 11). Наконец, некоторые специфические патогены вызывают генерализованное инфицирование организма матери (обычно с легким или бессимптомным течением), в которое могут быть вовлечены также плацента и плод. К возможным последствиям воздействия на плод относятся врожденные пороки развития и хроническая или подострая инфекция в зависимости от вида возбудителя и срока беременности в момент инфицирования. Иногда некоторые возбудители способны инфицировать плод трансплацентарным или восходящим путем.

Краснуха

Роль вируса краснухи как причины врожденных пороков развития была впервые признана в 1941 г. австралийским офтальмологом Norman Gregg. Он описал синдром катаракты, глухоты и врожденного порока сердца у детей, матери которых переболели краснухой во время беременности в Сиднейскую эпидемию 1940 г. Вирус был впервые выделен в культуре ткани в 1962 г. К 1969 г. появилась действенная живая ослабленная вакцина. Эпидемии краснухи в Европе и Северной Америке в начале шестидесятых годов привели к появлению большого числа пораженных ею детей. С помощью проспективных исследований с индивидуальным контролем, проводившихся во время эпидемий, была получена большая часть имеющейся в настоящий момент информации о степени риска и возможных проявлениях внутриутробного заражения вирусом краснухи.

Эпидемиология

Краснуха обычно поражает детей и молодых людей во время небольших по масштабам эпидемий, повторяющихся каждые несколько лет обычно в весеннее время. Крупные эпидемии отмечаются реже и связаны с очевидным повышением передаваемости и, возможно, вирулентности вируса. Краснуха не относится к очень заразным болезням и до недавнего времени в большинстве развитых стран 15—20% женщин достигало детородного возраста, не имея (по данным серологического исследования) следов ранее перенесенного заболевания. С введением иммунизации против краснухи эта цифра снизилась до 5%. Вирус краснухи выделяется с содержимым глотки в течение нескольких дней до и после появления сыпи. Для распространения вируса нужен тесный контакт, но поскольку заболевание часто протекает бессимптомно, о контакте может быть неизвестно. Заболевшие краснухой взрослые часто заражаются ею от детей. Серонегативные женщины, контактирующие с большим количеством детей, например, воспитательницы детских садов и учителя начальной школы, подвергаются повышенному риску заражения во время эпидемии; им рекомендуется сделать соответствующие прививки прежде, чем планировать беременность.



Иммунизация

В разных странах разрешены к применению несколько различных вакцин из живого ослабленного вируса краснухи. Они несколько различаются по степени ослабленности, иммуногенности и частоте побочных действий. Конверсия сыворотки после прививки составляет около 95% и любые побочные действия минимальны; отмечаются временное повышение температуры, лимфаденопатия и сыпь, относительно часто наблюдается артралгия, особенно у взрослых женщин. Степень защиты, которую дает прививка, в целом ниже, чем при естественном заражении, а уровень антител в отсутствие подкрепления естественным контактом с вирусом с годами снижается. Серологическое исследование указывает на повторное заражение у 50—80% лиц, прошедших иммунизацию, при наличии тесного контакта с вирусом краснухи. Это по крайней мере в 10 раз превышает частоту вероятности повторного заражения после естественного заражения. Повторное заражение почти всегда протекает бессимптомно; наличие вируса в крови при этом крайне редко.

Существуют два подхода к проблеме иммунизации против краснухи. В Великобритании и Австралии, например, прививки делают девочкам-подросткам перед окончанием школы. Мноше к этому времени уже имеют иммунитет к краснухе, переболев ею в детстве, у остальных прививка предположительно приводит к достаточному иммунитету, который продолжается в течение детородного возраста. Однако эпидемии этим предотвратить не удается и серонегативные беременные женщины могут заразиться краснухой с возможным поражением плода. В США используется другой подход: прививки от краснухи делать детям обоего пола в возрасте 12—15 мес с целью устранения возможности развития эпидемий и риска заражения во время беременности. Этот подход таит в себе опасность снижения иммунитета и возможность повторного заражения в репродуктивном возрасте. Обе программы помогают эффективно снизить риск развития врожденной краснухи при условии широкого их выполнения. Однако при низкой частоте заболевания выполнение любой из двух программ иммунизации требует постоянных усилий. Оптимальные результаты можно было бы получить сочетанием различных подходов. Дальнейшее снижение частоты врожденной краснухи поможет обеспечить обязательное массовое обследование беременных на антитела к краснухе, а также иммунизация серонегативных женщин в послеродовом периоде, поскольку часто источником инфицирования беременной является ее собственный ребенок.

Течение и диагностика краснухи во время беременности

Схема обследования беременной при подозрении на краснуху или после контакта с больным во время беременности

Схема обследования беременной при подозрении на краснуху или после контакта с больным во время беременности

Подозрение на краснуху, особенно во время эпидемии, возникает при появлении типичной сыпи, конъюнктивита и фарингита, а также увеличения заушных и подзатылочных лимфатических узлов. У взрослых женщин часто наблюдается артралгия мелких суставов кистей рук. Сыпь, неотличимую от краснушной, могут вызвать ряд других вирусов (например, энтеровирусы) и неинфекционные состояния (например, лекарственная аллергия). Поэтому одних клинических симптомов для постановки диагноза недостаточно. По той же причине наличие краснухи в анамнезе не свидетельствует о наличии иммунитета. Для доказательства заражения краснухой требуется выделение вируса или соответствующее серологичское исследование (схема обследования представлена на рис. 36).

Беременная обращается к врачу более чем через 2 нед после контакта

При интерпретации результатов серологического исследования следует учитывать следующие факторы.

  • а)    Инкубационный период (с момента контакта до появления сыпи или антител к сыворотке крови) составляет 14—21 день.
  • б)    Появлению сыпи за несколько дней предшествует выделение вируса из глотки и наличие его в крови. Сыпь держится в течение 2—7 дней и исчезает после образования сывороточных антител. Вирус определяется в мазке из глотки еще около двух недель. Поэтому общий заразный период доходит до 3—4 нед. Это следует иметь в виду при определении даты контакта.
  • в)    При заболевании краснухой ребенка в семье беременной и обнаружении у нее антител к краснухе через неделю после начала болезни следует рассмотреть следующие возможные варианты:
    • 1)    у беременной уже имеется иммунитет и она не подвергается риску;
    • 2)    женщина недавно перенесла бессимптомную краснуху, явившуюся источником заражения ребенка;
    • 3)    как мать, так и ребенок заразились из одного источника (особенно если ребенок еще очень мал). При уровне антител в сыворотке крови матери, соответствующем недавно перенесенной инфекции, следует провести тест на специфический для краснухи IgM. При низком титре антител через несколько дней следует повторить исследование.
  • г)    Прием гамма-глобулина человека после контакта может изменить клинические проявления болезни и отсрочить появление антител в сыворотке крови. Однако он, по-видимому, не предотвращает вирусемии и не снижает риска заражения плода.

Если антитела имеются в момент контакта, риск заражения плода чрезвычайно низок. Имеются сообщения о повторном инфицировании (определяемом по растущему титру антител), особенно после прививки. Однако заболевание в подобном случае протекает обычно в субклинической форме, вирусемия при этом весьма маловероятна. С другой стороны, имеются данные и о симптомной инфекции с поражением плода, развившуюся, несмотря на успешную прививку в прошлом. При значительном повышении титра антител во время беременности следует провести исследование сыворотки на IgM, специфический для краснухи.

Критериями диагноза недавно перенесенной краснухи являются:

  • а) выделение вируса краснухи, обычно из глотки; 
  • б) повышение титра антител в 4 и более раз (или значительное повышение уровня антител — в зависимости от применяемой методики) в двух порциях сыворотки крови, взятых с промежутком в 2—14 (и более) дней и исследованных параллельно (титр антител в двух пробах сыворотки крови, изученных в разное время или в разных лабораториях сравнивать не следует); 
  • в) наличие специфического для краснухи IgM, который определяется только в течение 4—6 нед после первичной инфекции. В прошлом при исследовании сыворотки, в которой титр подавления гемагглютинации был не изменен, учитывали более позднее появление комплементсвязывающих антител к краснухе. В настоящее время на смену этому методу повсеместно пришел метод определения специфического для краснухи IgM; 
  • г) если диагноз остается под вопросом, особенно если контакт имел место в самые ранние сроки беременности, в 14—20 нед можно провести амниоцентез и попытаться выделить вирус краснухи из амниотической жидкости, что в случае успеха укажет хотя бы на инфицирование плаценты. Однако отрицательные результаты культивирования вовсе не исключают инфицирования плаценты или плода.

Патогенез, патология и клиническая картина

Краснуха у беременных может иметь следующие исходы:

  • а)    отсутствие воздействия на плод; 
  • б)    инфицирование только плаценты;
  • в)    инфицирование плаценты и плода; действие вируса многообразно — от поражения многих систем до бессимптомного течения;
  • г)    гибель плода; самопроизвольный выкидыш или мертворождение.

Исход краснухи у беременной в большей степени определяется сроком беременности в момент заражения (табл. 44, а).

Приблизительная вероятность риска инфицирования плода и клинических аномалий его развития в зависимости от срока беременности в момент заражения матери краснухой

Вирусемия у беременной может привести к инфицированию плаценты, за которым — хотя и не всегда — следует заражение плода. В настоящее время представляется, что инфицирование плода может последовать за инфицированием матери в любые сроки беременности. Инфицирование в I триместре беременности приводит к поражению плода часто, после 16 нед — редко. Частота инфицирования и поражения плода вследствие краснухи у беременных весьма различается, по данным ряда авторов. Она зависит, кроме всего прочего, от критериев диагностики инфекции (включая чувствительность применяемых серологических тестов), а также тщательности и продолжительности последующего наблюдения за детьми. В одной из последних работ приведена очень высокая частота поражения плода вследствие инфекции матери в первые 8 нед беременности по сравнению с ранее публиковавшимися данными (табл. 44,б).

Воздействие на плод симптомной краснухи матери в разные сроки беременности

Раз начавшись, инфекция плода носит обычно хронический характер и может длиться месяцами после рождения, несмотря на продуцирование антител. Причина такого хронического течения инфекции понятна не полностью. Отчасти возможно, что инфекция развивается до того, как входят в строй эффективные механизмы защиты, включая материнский IgG, который начинает проникать через плаценту в сколько-нибудь значимых количествах лишь после 20 нед беременности. Вирус остается изолированным в клетках и прекращение инфекционного процесса, очевидно, зависит от ликвидации со временем клонов зараженных вирусом клеток. У детей с врожденной краснухой выявлен ряд иммунологических изменений, но они представляются не причиной, а скорее результатом хронической инфекции.

Патологические изменения в пораженных тканях, включая плаценту, выражаются в ангиопатии с повреждением эндотелия мелких кровеносных сосудов, часто сопровождающихся петехиями на поверхности органов; умеренном прогрессирующем цитолизе при сосуществовании заживления со свежими поражениями; слабой лимфоцитарной воспалительной реакции, соответствующей объему поражения тканей.

В культуре клеток, зараженных вирусом краснухи, цитологические изменения незначительны, однако отмечаются торможение размножения клеток, разрывы хромосом и остановка митозов в некоторых клетках. Наличие таких изменений у развивающегося плода могло бы объяснить внутриутробную задержку его роста со снижением клеточного состава и массы различных органов. Представляется, однако, что играет более важную роль сосудистая недостаточность, чем повреждающее действие вирусного цитолиза или воспаления.

Клинические признаки врожденной краснухи, очевидные при рождении или в первые 3 мес жизни

Разнообразные клинические проявления так называемого «расширенного синдрома врожденной краснухи» были подробно описаны во время эпидемии 1964—1965 гг. в США и других странах. Наиболее распространенные и заметные признаки, которые становятся очевидными к 3 мес жизни, указаны в табл. 45. Многие из них имеют скорее диагностическое, чем прогностическое значение, некоторые ведут к высокой смертности. До 70% выживших детей с серологическим свидетельством инфекции при рождении практически здоровы, но в течение первых 5 лет жизни более чем у 2/3 детей из этой группы развиваются какие-либо признаки инфекции. Чаще всего эти менее очевидные осложнения, указанные в табл. 46, заключаются в легкой или средней степени глухоты и поражении мозга с задержкой психомоторного развития. Точно рассчитать степень риска выраженной аномалии трудно, так как она во многом зависит от типа изучаемой популяции, критериев диагностики инфекции, а также тщательности клинического обследования и последующего наблюдения.

Нарушения при врожденной краснухе, проявляющиеся после первого года жизни

Ведение беременных с краснухой

Решение об искусственном прерывании беременности в связи с внутриутробным заражением краснухой зависит от результатов откровенной беседы с беременной и ее партнером. Оно должно основываться на убедительном доказательстве свежей материнской инфекции, т. е. сероконверсии, выявлении IgM краснухи или выделении вируса. Если такие объективные данные отсутствуют или неубедительны, то учитываются характер контакта, а также любые клинические или эпидемиологические свидетельства заболевания. При подтверждении инфекции у матери или ее высокой вероятности можно оценивать степень риска и тяжести болезни плода по предполагаемому времени заражения.

Введение гамма-глобулина человека беременным после возможного контакта с краснухой не рекомендуется. Оно может изменить характер клинических проявлений краснухи у матери, но при этом нет данных, что оно предотвратит поражение плода. Более того, оно может задержать выработку антител в организме матери и таким образом отсрочить время установления правильного диагноза.

Случайная вакцинация во время беременности

Риск случайной вакцинации в ранние сроки беременности точно не установлен. При аборте в данной ситуации у плода можно выделить вирус вакцины, у него также обнаруживаются соответствующие краснухе гистологические изменения, включая образование катаракты. Однако ни разу не сообщалось о признаках аномалий развития живорожденных детей у женщин, которым во время беременности была произведена вакцинация, включая и ряд детей с серологическим свидетельством врожденной краснухи. Тем не менее следует соблюдать меры предосторожности, чтобы не делать прививки женщинам, которые могут оказаться беременными. Следует также рекомендовать женщинам, которым проводится вакцинация, предохраняться от зачатия по меньшей мере в течение двух месяцев.

Вероятно, нецелесообразно перед вакцинацией против краснухи проверять иммунный статус всех женщин, т. к. по крайней мере 80% из них будут серопозитивными. Целесообразней перед прививкой брать у них сыворотку крови и хранить ее не менее трех месяцев, чтобы можно было ретроспективно определить иммунный статус женщины, если вскоре после прививки окажется, что она беременна. При сероконверсии в ранние сроки беременности существует риск инфицирования плода вирусом вакцины и небольшой теоретический риск повреждения его в результате инфекции. Как указывают имеющиеся весьма ограниченные данные, риск развития аномалий в результате вакцинации в первые два месяца после зачатия очень низок и в принципе не считается показанием к прерыванию беременности. Для более точного определения риска отдаленных последствий для детей, случайно подвергшихся внутриутробному воздействию вируса краснухи, важно собрать больше данных путем длительного клинико-вирусолошческого наблюдения.

Диагностика и лечение врожденной краснухи

Подозрение на врожденную краснуху может быть основано на наличии одного или более клинических признаков, указанных в табл. 45, а также подтвержденного или подозреваемого заболевания у матери во время беременности. При подозрении на инфекцию детей следует изолировать от контакта с беременными женщинами и ухаживать за ними должен персонал, имеющий иммунитет против краснухи. Следует обязательно получить лабораторное подтверждение врожденной краснухи. Для этой цели используют:

  • а)    Выделение вируса из содержимого глотки, слез, мочи или спинномозговой жидкости, особенно в первые три месяца жизни.
  • б)    Выявление специфического для краснухи IgM, наличие которого в крови пуповины или вскоре после рождения указывает на внутриутробную инфекцию, поскольку материнский IgM не проникает через плаценту; IgM остается в сыворотке крови ребенка в течение нескольких месяцев, затем его сменяет IgG как преобладающий класс выявляемых антител к краснухе.
  • в)    Установление наличия антител к краснухе после шестимесячного возраста; приобретенная инфекция до 4 лет встречается редко и выявление у очень маленького ребенка антител в сыворотке крови, особенно на фоне соответствующих клинических проявлений, является убедительным указанием на врожденную краснуху.

При выявлении инфекции следует как можно раньше провести тщательное неврологическое и аудиологическое обследование с регулярным диспансерным наблюдением и лечением выявленных изменений соответствующими специалистами. Зараженные дети продолжают выделять вирус не менее нескольких месяцев после рождения и поэтому представляют потенциальную опасность для беременных женщин, вступающих с ними в контакт. Необходимо объяснить это родителям и проводить многократные посевы вируса краснухи для определения сроков прекращения его выделения. Хотя частота патологических изменений вследствие врожденной краснухи и высока, длительное наблюдение за пораженными лицами показало, что при правильном раннем обследовании и оптимальном лечении это заболевание совместимо с нормальной по существу жизнью.

Цитомегаловирус

Цитомегаловирусы (ЦМВ) представляют собой вирусы ДНК, принадлежащие к герпетической группе, общей чертой которой является способность вызывать латентную инфекцию с периодической реактивацией, несмотря на наличие в организме зараженного лица сывороточных антител. Внутриутробная инфекция плода была впервые описана в 1906 г. как «болезнь цитомегалических включений». Это название объяснялось наличием больших внутриядерных включений в клетках пораженных тканей. Вскоре была признана и вирусная этиология этого заболевания. Считалось, что оно является очень редкой врожденной инфекцией, как это собственно и есть в случае классической тяжелой формы заболевания. Позже с помощью серологических тестов и выделения вируса проводили проспективные исследования для определения частоты инфекции ЦМВ у беременной и новорожденного. Они показали, что инфицирование вирусом, вероятно, является наиболее распространенной причиной врожденной и перинатальной инфекции и может иметь серьезные последствия.

Заражение ЦМВ происходит при тесном контакте с инфицированным лицом или путем восходящей передачи инфекции от матери к ребенку. Вирус время от времени выделяется со слюной, мочой и выделениями из половых органов и передается при поцелуе, половом сношении или при других контактах, особенно в семьях, живущих в условиях большой скученности. Пренатальная и перинатальная инфекция поражает до 10% детей; процент сероконверсии у детей более старшего возраста колеблется в зависимости от социально-экономических условий.

Серологические исследования обзорного типа свидетельствуют о резком повышении частоты инфекции после наступления половой зрелости; серологическое свидетельство прошлой инфекции ЦМВ имеется у 50—80% женщин детородного возраста.

Первичное заражение ЦМВ, как показывает сероконверсия, имеет место в 2—10 случаях на 1000 беременностей, или у 1—2% серонегативных женщин; при этом частота инфицирования плода составляет 30—50%. Пожалуй, риск серьезного поражения плода ограничивается только этой группой. Вероятность инфицирования плода по мере развития беременности увеличивается, хотя риск его поражения тем выше, чем раньше заразилась беременная.

Внутриутробная инфекция может развиться, несмотря на уже имеющиеся антитела у матери. Вирус выделяется с мочой или цервикальным секретом в поздние сроки беременности почти у 30% серопозитивных женщин, пренатальная инфекция имеет место у 5% детей этой группы. Кроме того, до 20% детей приобретает перинатальную инфекцию при контакте с зараженным содержимым половых органов во время родов или через зараженное материнское молоко. В целом частота пренатальной инфекции ЦМВ составляет 5—20 на 1000 живорождений; еще до 10% детей приобретают инфекцию — чаще всего от матери — в раннем постнатальном периоде. Значительный риск заражения новорожденного ЦМВ существует при переливании крови, особенно заменном, если не принимать меры к его снижению путем использования крови, хранившейся не менее 48 ч. В литературе сообщалось о нозокомиальной инфекции ЦМВ (рис. 37).

Эпидемиология перинатальной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции

Дети, зараженные ЦМВ в первые дни жизни, многие месяцы продолжают выделять вирус с мочой и слюной и остаются потенциальным источником заражения серонегативных лиц, вступающих с ними в контакт. Если ребенок приобрел инфекцию ЦМВ при переливании крови или из другого нозокомиального источника, сыворотку крови матери следует проверить на наличие антител к ЦМВ. Если мать окажется серонегативной, вполне вероятно, что она заразится ЦМВ, находясь в тесном контакте со своим ребенком.

Патогенез и патология

Первичная приобретенная инфекция ЦМВ связана с вирусемией и вовлечением в патологический процесс ряда органов, включая плаценту, если инфекция развивается во время беременности. Инфицирование плаценты не всегда приводит к заражению плода. ЦМВ способен проникать через плаценту в любые сроки беременности. Если он приводит к повреждению плода, то степень тяжести последнего зависит от сроков беременности в момент заражения. Вирус может поразить любой орган плода, включая центральную нервную систему, которую постнатальная инфекция обычно не затрагивает. Инфицирование клеток эпителия характеризуется развитием больших внутриядерных включений. В пораженных тканях определяется цитолиз с участками очагового некроза и преимущественно мононуклеарной воспалительной реакцией.

Заживление приводит к фиброзу и кальцификации, особенно в субэпендимальной оболочке желудочков мозга и в печени.

Тяжелые церебральные осложнения, включая микроцефалию и кальцификацию, обычно являются результатом внутриутробной инфекции в первые 3—4 мес беременности, когда желудочковая система находится в стадии развития. Персистирующая инфекция, особенно в мозге, может сочетаться с задержкой роста клеток и небольшим воспалительным процессом, приводящими к прогрессирующему необратимому вредному воздействию на плод, которое может продолжаться и после рождения. Вовлечение в патологический процесс других органов, обычно в поздние сроки беременности, зачастую ограничено, и можно ожидать полного прекращения процесса.

Клинические проявления инфекции ЦМВ

Приобретенная постнатальная инфекция

Первичная инфекция ЦМВ обычно бессимптомна. Однако у некоторой части лиц развивается заболевание разной степени тяжести. Оно характеризуется недомоганием и лихорадкой, биохимическими и (или) клиническими признаками гепатита и атипическим лимфоцитором без развития гетерофильных антител (по данным реакции Пауля — Буннелля). Тяжелый фарингит, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия при цитомегаловирусном мононуклеозе встречаются реже, чем при инфекционном, вызванном вирусом Эпштейна — Барр.



Иногда развиваются миокардит и пневмония, особенно при тяжелой инфекции, обусловленной подавлением иммунитета, или после массивного переливания крови. У детей серонегативных матерей, приобретающих цитомегаловирусную инфекцию через перелитую кровь, иногда развивается гепатит или пневмония, в значительной мере повышающие частоту заболеваемости и смертности.

Симптомное заболевание обычно ограничивается, хотя вирус может выделяться со слюной, мочой и выделениями из половых органов в течение многих месяцев. Подавление первичной и скрытой инфекции зависит не столько от выработки антител, сколько от действенного клеточного иммунитета. Последующие эпизоды реактивации инфекции обычно бессимптомны, за исключением тех случаев, когда они имеют место у лиц с угнетенным иммунитетом. У них инфекция может быть тяжелой и даже привести к летальному исходу. У нас нет данных о том, что инфекция, приобретенная ребенком во время родов или в раннем постнатальном периоде, оказывает значительное повреждающее воздействие.

Пренатальная инфекция

У 90—95% детей, внутриутробно инфицированных ЦМВ, при рождении не отмечается никаких симптомов. У небольшой части детей с клиническими признаками инфекции последние варьируют от внутриутробной задержки роста (обнаруживается чаще всего, как и увеличение печени и селезенки) или вовлечения в процесс отдельного органа до тяжелого, генерализованного и, возможно, угрожающего жизни заболевания, что бывает редко (рис. 38).

Проявления пренатальной цитомегаловирусной инфекции

Многие из экстраневральных проявлений врожденной цитомегаловирусной инфекции — гепатит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и пневмония — носят самоограничивающийся характер, т. е. исчезают в течение определенного срока без лечения. Неврологические нарушения необратимы, хотя степень инвалидности бывает различной. Большинство детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией, у которых при рождении отмечаются симптомы поражения ЦНС, страдают серьезными необратимыми неврологическими нарушениями, включая церебральный паралич, эпилепсию, нервную глухоту. Довольно часто встречается хориоретинопатия, но она редко вызывает какой-либо дефект зрения. Она представляет собой удобный диагностический признак при подозрении на врожденную инфекцию, хотя и неотличима от хориоретинопатии в результате токсоплазмоза. Подавляющее большинство детей с врожденным ЦМВ при рождении не имеют клинических признаков инфекции. Большинство из них нормально развивается, но тщательное наблюдение в течение длительного времени указывает, что у 10—30% детей впоследствии отмечаются симптомы незначительных неврологических повреждений — нервная глухота, замедленное развитие или легкая умственная отсталость. Частота этих нарушений зависит от тщательности исключения клинических проявлений врожденной инфекции при рождении, а также от объема и длительности постнатального наблюдения и критериев диагностики пренатальной инфекции.

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции

Поскольку в большинстве случаев заболевание матери и врожденная инфекция протекают бессимптомно, подозрение на них обычно не возникает. Нужные исследования скорее всего назначают в том случае, если беременная вступила в контакт с возможной инфекцией или перенесла заболевание с повышением температуры тела или если у ребенка найдены изменения, возможно, соответствующие врожденной инфекции. Самый надежный метод диагностики пренатальной инфекции — выделение ЦМВ или выявление ЦМВ-антигена в средах детского организма (моче, слюне, лейкоцитах крови, спинномозговой жидкости и т. п.) в первые 2—4 нед жизни. Первое выявление ЦМВ в материале, полученном позже четырехнедельного возраста, не может служить однозначным свидетельством пренатальной инфекции (а не перинатальной). Теоретически, выявление в сыворотке пуповинной крови ЦМВ-специфического IgM должно указывать на внутриутробную инфекцию, но большинство используемых методов дает значительный процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов. В качестве методов скрининга (массового обследования) на врожденный ЦМВ применяют определение общего IgM и тесты на ревматоидный фактор в пуповинной крови. Однако они недостаточно чувствительны и помогают выявить лишь около 1/3 зараженных детей. Обязательное выделение вируса — метод слишком трудоемкий и дорогостоящий для массового обследования; нужен чувствительный, быстрый серологический метод для выявления антигена ЦМВ в моче. Это позволит выявить расчетный средний процент детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. Диспансерное наблюдение и раннее аудиологическое и неврологическое исследование могут обеспечить выявление и оптимальное лечение серьезных нарушений, имеющихся примерно у 30% этих детей.

Пренатальная диагностика

В настоящее время обязательное массовое обследование на антитела к ЦМВ в целом считают неокупаемым. Однако сыворотку крови, взятую для проведения обязательных исследований, следует хранить для того, чтобы можно было проанализировать ее параллельно с новой порцией, если у беременной разовьется заболевание неясной этиологии. Показанием к серологическому обследованию беременной может послужить и внутриутробная задержка роста плода. При подозрении на пренатальную инфекцию ЦМВ в ранние сроки беременности в качестве возможной причины патологических изменений у плода представляет ценность также культивирование вируса в амниотической жидкости.

Профилактика врожденного поражения ЦМВ

В настоящее время в ряде центров ведутся исследования по созданию вакцины против ЦМВ. Чтобы осуществить внедрение такой вакцины в практику здравоохранения, нужно решить серьезные теоретические задачи, т. к. живая ослабленная вакцина скорее всего неприемлема, поскольку, как и родительский вирус, ее действие не будет избавлено от латентности и реактивации, отдаленные последствия которых непредсказуемы. Ряд герпетических вирусов имеют доказанные или возможные онкогенные свойства и, хотя для ЦМВ это не установлено, нельзя исключать возможность, что ослабленный вирус может оказаться онкогенным. Более перспективной представляется разработка субъединицы неживой вакцины. Но в данном случае возникает ряд проблем, включая спектр действия против разных штаммов ЦМВ, выбор целевой популяции и определение сроков вакцинации, для решения которых пока нет достаточной информации. Тем временем большая осведомленность о потенциальных опасностях первичной цитомегаловирусной инфекции во время беременности поможет предотвратить хотя бы часть наиболее серьезных случаев врожденной инфекции. Так как до 10% детей выделяют ЦМВ, женщинам, связанным с уходом за грудными детьми, при возможной беременности следует рекомендовать тщательно соблюдать правила личной гигиены (мытье рук и др.). Симптомную ЦМВ-инфекцию новорожденных, полученную при переливании крови, можно было бы предотвратить путем использования крови от доноров, не имеющих антител к ЦМВ, хотя бы для детей серонегативных матерей. Это потребует разработки более быстрых и простых методов выявления ЦМВ-антител, чем имеющиеся в нашем распоряжении. Серонегативным матерям, дети которых заразились ЦМВ в результате гемотрансфузии, следует провести анализ на сероконверсию и рекомендовать избегать новой беременности в течение по крайней мере одного года. По истечении этого срока количество выделяемого ребенком вируса уменьшается, и, если сероконвероия еще не произошла, ее вероятность в будущем относительно мала.

Токсоплазмоз

Жизненный цикл Toxoplasma gondii и эпидемиология

Жизненный цикл Т. gondii

Т. gondii относится к простейшим, заражающим у млекопитающих клетки практически любого типа (рис. 39). Этот возбудитель инфекции широко распространен во всем мире и поражает человека и животных. Однако окончательный цикл воспроизводства происходит только в кишечнике животных из семейства кошачьих. Котята заражаются в начале жизни путем поглощения зрелых половых ооцист или тканевых цист, содержащихся в сыром мясе, мышах, птицах. Высвобождающиеся из этих цист трофозоиты вторгаются в эпителий подвздошной кишки, где и происходит цикл воспроизводства, приводящий к выделению с калом больших количеств незрелых ооцист. Ооцисты незаразны, пока не наступает их созревание — через несколько дней или недель, в зависимости от климатических условий. При благоприятных условиях ооцисты жизнеспособны и заразны в течение многих месяцев; они широко распространяются в почве и пыли, их переносчиками часто становятся земляные черви и копрофаговые насекомые. Ооцисты попадают в организм животных, поедающих зараженную траву или листву, или в организм человека, употребляющего в пищу овощи или другие продукты, зараженные ооцистами из почвы. Вслед за поглощением ооцист в кишечнике высвобождаются трофозоиты. Они проникают в эпителий, где размножаются и затем — через лимфатическую и кровеносную системы — распространяются по всему организму. В организме здорового иммунокомпетентного хозяина размножение трофозоитов ограничивается развитием клеточной иммунной реакции и, в меньшей степени, продукцией специфических антител. Часть этих организмов предохраняет от иммунной защиты хозяина образование тканевых псевдоцист, представляющих собой внутриклеточные скопления организмов, окруженных защитной оболочкой. В этом виде они остаются латентными, но жизнеспособными на всем протяжении жизни хозяина, обычно не вызывая сколько-нибудь значительной иммунной реакции. Если нормальный иммунитет по какой-то причине снижается, инфекция может реактивизироваться.

Другой важный путь заражения — употребление в пищу сырого или не совсем готового мяса от зараженного животного. Этим путем человек чаще всего получает инфекцию при употреблении баранины или свинины. От одного лица к другому инфекция не передается, за исключением передачи через плаценту от матери к плоду при развитии острой инфекции во время беременности. О связи хронической или латентной инфекции с повторными выкидышами убедительных данных нет.

Частота заражения человека Т. gondii в любой популяции зависит от климата, способа приготовления пищи и, кроме всего прочего, контактов с кошками. Распространенность выявляемых антител неуклонно увеличивается с возрастом и колеблется в разных районах мира от 20% и менее до 80% случаев по отношению к женщинам репродуктивного возраста. Частота врожденного токсоплазмоза в любой популяции зависит от процента женщин, подвергавшихся опасности заражения во время беременности, а также от годового процента сероконверсии, отражающего риск заражения. Серологические признаки врожденной инфекции отмечаются примерно у 40% детей, матери которых во время беременности перенесли острый токсоплазмоз. Частоту врожденного токсоплазмоза определить трудно, поскольку большинство зараженных детей при рождении практически здоровы, а инфекция у матери, как правило, бессимптомна. Теоретический расчетный риск врожденной инфекции, основанный на годовых процентах сероконверсии у женщин детородного возраста, колеблется от 4 до 50 случаев на 10 000 рождений живыми детьми.

Для выявления зараженных детей требуется массовое серологическое обследование беременных на антитела к токсоплаз-ме, а также диспансерное наблюдение серонегативных женщин и детей тех женщин, у которых во время беременности происходит сероконверсия. Имеются данные, что большинство зараженных детей впоследствии страдают от серьезных осложнений этой инфекции, которые могут потребовать специализированного длительного лечения, и что по крайней мере 50% случаев токсоплазмоза можно было бы предотвратить или значительно облегчить ранним выявлением и правильным ведением. Это создает убедительный аргумент в пользу обязательного массового антенатального обследования, хотя бы в тех регионах, где риск врожденного токсоплазмоза относительно высок.

Клинические проявления инфекции

Приобретенный токсоплазмоз. В большинстве случаев заражение человека Т. gondii проходит бессимптомно или не распознается. Самым частым проявлением инфекции является генерализованная лимфаденопатия, которая, хотя и не всегда, сочетается с недомоганием, лихорадкой, болью в горле, головной болью, сыпью и т. п. Иногда при этом находят атипичный лимфоцитоз без гетерофильных антител (по данным реакции Пауля — Буннелля). Инфекция обычно имеет тенденцию к ограничению. В редких более серьезных случаях в инфекционный процесс вовлекаются мозг, миокард, печень или легкие, что требует специфического лечения. Хориоретинит встречается относительно редко и носит обычно односторонний характер.

Врожденный токсоплазмоз. При заражении женщины токсо-плазмозом в самом начале беременности риск передачи ее плоду относительно невелик (около 20%), но инфекция в этот период может иметь тяжелые последствия, вплоть до смерти плода. Хотя при рождении аномалии выявляются только у 10—20% детей с врожденным токсоплазмозом, большинство детей с тяжелыми нарушениями заразились в ранние сроки беременности. Тяжелый внутриутробный токсоплазмоз может привести к гибели или серьезным аномалиям развития плода, в том числе гидроцефалии или водянке, которые диагностируются при ультразвуковом исследовании и являются показанием к прерыванию беременности. Проявления такой тяжелой патологии включают в себя крайнее истончение коры головного мозга с кальцифика-цией, генерализованный отек с гидротораксом и асцитом, распространенное воспаление и разрушение ткани, охватывающие многие органы. Окончательный диагноз ставится на основании выявления простейших организмов во внутритканевых псевдоцистах.

Тяжелый врожденный токсоплазмоз у детей, родившихся живыми, часто представляет собой генерализованное заболевание, проявляющееся в анемии, увеличении печени и селезенки, желтухе, лихорадке и лимфаденопатии. При тщательном исследовании глазного дна у большинства зараженных детей обнаруживаются признаки двустороннего хориоретинита. Вовлечение ЦНС может проявляться в виде внутричерепной кальцификации, судорог, гидроцефалии, микроцефалии или изменений спинномозговой жидкости (в особенности повышенного уровня белка). Примерно у 80% детей с клиническими признаками токсоплазмоза при рождении имеется необратимое повреждение головного мозга и у 50% — ослабление зрения.

При заболевании матери токсоплазмозом в более поздние сроки беременности вероятность инфицирования плода выше, но при рождении клинические признаки инфекции в основном не проявляются, а если они и имеются, то обычно локализуются в глазном яблоке или центральной нервной системе и у новорожденного часто остаются незамеченными. Проспективные исследования у детей с диагнозом бессимптомного врожденного токсоплазмоза, поставленным в раннем периоде жизни, показали, что признаки поражения глаз, обычно двустороннего, постепенно проявляются более чем у 80% зараженных детей, хотя их иногда распознают лишь у детей старшего возраста или подростков. Примерно четверть детей в этой группе страдает значительной потерей зрения и столько же — рецидивирующим активным хориоретинитом с хотя бы временным расстройством зрения. Признаки значительных неврологических последствий отмечаются у гораздо меньшего числа детей (<10%), хотя динамическое изучение умственных способностей указывает на ухудшение результатов у некоторых внешне нормальных детей. Часто наблюдается и частичная потеря слуха.

Диагностика острого токсоплазмоза. Для выявления антител к Т. gondii обычно пользуются несколькими серологическими методами. К ним относятся реакция окрашивания по Сейбину — Фельдману (Sabin — Feldman), реакция связывания комплемента, непрямая иммунофлюоресценция, непрямая реакция гемагглютинации и энзимный иммуноанализ. Об интерпретации результатов этих тестов много писалось, но в принципе критерии серологической диагностики свежего острого токсоплазмоза весьма однозначны. Для постановки окончательного диагноза необходимо либо установить наличие сероконверсии, либо выявить с помощью надежного серологического метода повышение титра антител в двух последовательных пробах сыворотки, либо в одной пробе сыворотки установить наличие специфического .антитоксоплазмозного IgM. В настоящее время специфический IgM определяют обычно методом непрямой флюоресценции, но вполне вероятно, что энзимный иммуноанализ окажется более чувствительным, воспроизводимым и технически простым методом, особенно для диагностики врожденного токсоплазмоза. Высокий титр антител в одной пробе сыворотки сам по себе еще не является доказательством недавнего инфицирования.

Диагноз врожденной инфекции обычно ставится на основании выявления в неонатальном периоде IgM токсоплазмы, что является доказательством внутриутробной инфекции, поскольку материнский IgM не проникает через плаценту. Иногда в сыворотке крови детей с подтвержденной врожденной инфекцией IgM выявить не удается. Эти явные ложноотрицательные результаты могут объясняться относительной нечувствительностью примененного метода или тем фактом, что у некоторых детей, вероятно, перестает вырабатываться IgM. Косвенное серологическое свидетельство врожденного токсоплазмоза можно получить и в отсутствие специфического IgM, если после трех месяцев жизни уровень антител остается прежним или повышается или если антитела определяются с трех месяцев до 1 года, поскольку приобретенный токсоплазмоз в первый год жизни встречается крайне редко. Иногда диагноз врожденного или приобретенного токсоплазмоза можно поставить путем выделения простейших в культуре клеток или прививки мышам. Ткань (например, биоптат лимфоузла), спинномозговая жидкость или светлый слой кровяного сгустка следует обрабатывать и прививать без промедления. Чаще диагноз ставится путем гистологического исследования биоптата лимфоузла или печени, а также тканей, полученных при вскрытии.

Профилактика и ведение беременных с токсоплазмозом

Приобретенная инфекция у беременных. Если беременная женщина подвергается опасности заражения токсоплазмозом, риск инфицирования можно снизить, следуя весьма простым советам, основанным на эпидемиологии этого заболевания.

  • 1.    Следует избегать употреблять в пищу недожаренное или сырое мясо, особенно свинину или баранину, а также тщательно мыть руки после обработки сырого мяса. Тканевые цисты в мясе разрушаются при замораживании и оттаивании, а также при нагревании.
  • 2.    Избегать контактов с кошками во время беременности необязательно, хотя нового животного в это время лучше не заводить. Песок для кошки следует менять чаще, и желательно, чтобы это делал кто-нибудь другой. Кормить ее следует только вареным или консервированным мясом.
  • 3.    Необходимо хорошо промывать перед едой свежие овощи, чтобы в еду не попала зараженная земля.
  • 4.    Следует тщательно мыть руки после работы в саду, особенно перед едой.

Профилактика врожденного токсоплазмоза. Между острым токсоплазмозом у беременной и началом инфекционного процесса у плода проходит значительное время. Исследования в европейских странах показали, что ранняя диагностика и лечение острого токсоплазмоза во время беременности способствуют снижению частоты врожденной инфекции на 50—70%. Если инфекция развивается в первую половину беременности, можно ставить вопрос об искусственном аборте, поскольку риск ее передачи плоду в ранние сроки приближается к 20%, а ее влияние может быть разрушительным. Более того, одно из используемых при лечении средств — пириметамин — противопоказано в первом триместре беременности, так как оно является антагонистом фолиевой кислоты. Большинство случаев врожденного токсоплазмоза — результат инфекции, возникающей в более поздние сроки беременности; часть этих случаев можно предотвратить лечением беременной пириметамином и сульфаниламидами. Токсическое действие пириметамина снижается одновременным введением фолиевой кислоты. В последних работах имеются данные о том, что можно эффективно использовать и менее токсичное сочетание сульфаметоксазола и триметоприма (котримоксазола). Во Франции для лечения токсоплазмоза с успехом применяют макролидный антибиотик спиромицин, также менее токсичный. К сожалению, в других странах его достать трудно. Если после рождения у ребенка на основании клинических или серологических данных диагностирован врожденный токсоплазмоз, следует поставить вопрос о лечении даже при отсутствии клинической картины болезни. Хотя лечение не исправит нанесенного тканям ущерба, оно предотвратит дальнейшее развитие процесса, а при бессимптомном течении заболевания поможет предотвратить ее распространенные отдаленные последствия.

Сифилис

Врожденный сифилис когда-то относился к наиболее важным формам восходящей инфекции. В настоящее время он встречается относительно редко, но, как и при краснухе, важен тот факт, что заболевание предотвратимо, по крайней мере в тех местах, где имеются хорошие средства антенатальной помощи.

Эпидемиология

Отчетные цифры частоты венерического сифилиса значительно различаются в разных популяциях и зависят, помимо всего прочего, от порядка отчетности об инфекционных заболеваниях и средств лечения венерических болезней. Во многих развитых странах частота сифилиса вслед за резким снижением 20—30 лет назад стабилизировалась или повышается. В ряде районов мира еще встречаются фрамбезия и эндемический сифилис. Эти заболевания серологическими методами невозможно отличить от венерического сифилиса. Для постановки правильного диагноза требуется очень тщательный клинико-социальный анамнез и физикальное обследование, но зачастую нужной информации все же не хватает. Фрамбезия не дает осложнений, затрагивающих ЦНС или сердечно-сосудистую систему, и не -передается восходящим путем, а эндемический сифилис в этих отношениях похож на сифилис, передающийся половым путем.

Восходящая передача сифилиса

Врожденный сифилис развивается в результате трансплацентарного распространения Treponema pallidum от матери к плоду. В редких случаях перинатальная инфекция приобретается при контакте с первичными или вторичными язвами родовых путей. При свежей инфекции у матери риск заражения плода относительно высок по сравнению с риском заражения в поздние стадии болезни. Заражаются практически все дети, матери которых страдают во время беременности ранними стадиями нелеченого сифилиса, причем уровень смертности весьма высок. Согласно распространенному мнению, Т. pallidum начинает проникать через плаценту только после 18—20 нед беременности, когда, как считается, исчезает слой клеток Лангханса. В настоящее время получены данные, что трансплацентарная инфекция плода может иметь место и раньше, но при этом отсутствует типичная реакция плода на инфекцию. Развитие свойственных врожденному сифилису патологических поражений, вероятно, зависит от относительной иммунологической зрелости плода. Иммунная реакция хозяина ведет к воспалению, повреждению тканей и рубцеванию развивающихся тканей. Однако применение соответствующих методов окрашивания позволило выявить спирохеты у плодов при прерывании беременности в I триместре. Происхождение такого раннего инфицирования неизвестно, но сам факт его существования указывает на важность ранней диагностики сифилиса у матери. При задержке лечения у новорожденного могут отмечаться необратимые последствия инфекции, даже если она была излечена.

Диагностика сифилиса у матери

Интерпретация серологических реакций на сифилис

Во время беременности клинический диагноз сифилиса ставится редко. В большинстве случаев подозрение на инфекцию основано на результатах обязательного массового обследования на сифилис в начале беременности (табл. 47). Обычные скрининговые анализы на сифилис выявляют наличие неспецпфических антител к кардиолипину реашнового типа. Они продуцируются в больших количествах лицами с активным сифилисом, а также (обычно в меньших количествах) некоторой частью людей, небольных сифилисом. Некоторые острые или хронические инфекции и иммунологические изменения, возможно, включая и саму беременность, могут давать так называемые биологические ложноположительные результаты (БЛП). У лиц, перенесших сифилис, эти антитела обычно исчезают в конце болезни или после успешного лечения.

Чаще всего используются такие исследования, как флокку-ляционная реакция научно-исследовательской лаборатории венерических болезней (НИЛВБ) и ее варианты, например, быстрая плазменно-реагиновая реакция (БПР) и др., которые в целом заменили первоначальный серологический метод (реакцию Вассермана), представляющий собой реакцию связывания комплемента. В целом эти методы достаточно чувствительны в выявлении ранних стадий сифилиса, за исключением самой ранней стадии первичного заболевания, но из-за относительного отсутствия специфичности положительный результат должен быть подтвержден полным клиническим анамнезом и обследованием, а также серологическим исследованием на специфические анти-трепонемные антитела.

Из специфических методов чаще всего используют флюоресцентную реакцию на трепонемные антитела, производимую после абсорбции сыворотки с целью удаления перекрестно реагирующих антител (ФТА-АБС), и реакцию гемагглютинации Т. pallidum (ГАТ). ФТА-АБС — наиболее чувствительная серологическая реакция для ранних стадий сифилиса, поскольку она первой дает положительный результат. Она также высокоспецифична, ложноположительные результаты при ней встречаются крайне редко. Однако этот анализ дорогостоящий и довольно трудный в техническом исполнении. ГАТ-анализ более простой, почти такой же чувствительный и значительно более специфичный, чем НИЛВБ. В отличие от НИЛВБ результаты реакций ГАТ и ФТА-АБС в целом остаются положительными и после успешного лечения сифилиса или в позднюю стадию (неинфекционную) заболевания. Ни один из этих специфических методов сам по себе не пригоден для массового обследования. Для этой цели можно использовать ГАТ (на одном разведении сыворотки) в сочетании с НИЛВБ или его эквивалентом.

При постановке диагноза активного сифилиса перед назначением лечения следует провести количественный анализ НИЛВБ. Наиболее чувствительным показателем успешного лечения является падение титра неспецифических антител реагинового типа. У больной беременной это исследование после лечения следует повторять каждый месяц. Изменения реактивности или титра реакций ФТА и ГАТ непредсказуемы и не могут использоваться для оценки эффективности терапии.

Если обязательное обследование на сифилис во время беременности дает положительные специфические реакции и отрицательную реакцию на реагиновые антитела, требуется тщательное обследование беременной. В данном случае возможны такие диагнозы, как леченый или поздний венерический сифилис, врожденный сифилис или другое трепонемное заболевание (например, фрамбезия). Если удается собрать удовлетворительный анамнез адекватной терапии сифилиса или — у лиц из соответствующего эндемического района — фрамбезии в прошлом, дальнейшее лечение во время беременности не требуется. Если после тщательного анализа диагноз или адекватность лечения в прошлом остаются под сомнением, беременная должна пройти соответствующий курс лечения.

При обнаружении у беременной дерматологических проявлений первичного (шанкр) или вторичного сифилиса [диффузная макулопапулезная сыпь, обычно покрывающая ладони и подошвы ног, широкие кондиломы, сифилитические язвы во рту («след улитки») и др.] диагноз ставится быстро и просто путем выявления подвижных трепонем с помощью темнопольной микроскопии (ТПМ) тканевой жидкости, полученной из кожных поражений или методом специального окрашивания биоптатов. Применение ТПМ особенно важно при подозрении на ранний шанкр, потому что серологическая реакция в этих случаях не всегда бывает положительной. Шанкр развивается не только в области гениталий, но и на любых участках тела (анус, полость рта, на груди, на руках и т. д.) и может выглядеть нетипично. Отрицательные результаты ТПМ не исключают сифилиса, и, если диагноз его не подтвердится серологическими реакциями, это исследование следует повторить по крайней мере дважды. Даже при постановке диагноза с помощью ТМП следует провести серологические реакции с целью последующей оценки эффективности лечения.

Диагностика врожденного сифилиса

Подозрение на врожденный сифилис может возникнуть в связи с нелеченым или безуспешно леченным заболеванием у матери (особенно если он диагностирован в конце беременности или в послеродовом периоде) в связи с выявлением антител в крови пуповины или наличием у ребенка клинических симптомов, соответствующих этому заболеванию (табл. 48).

Исследования при подозрении на врожденный сифилис



Как неспецифические (НИЛВБ), так и специфические антитрепонемные антитела переходят к ребенку через плаценту, так что их наличие в сыворотке пуповинной крови еще не является доказательством врожденного сифилиса. Сохранение положительных результатов реакции НИЛВБ у матери после лечения зависит от времени, прошедшего после лечения, и стадии болезни в момент лечения. Если лечение было достаточно эффективным, чтобы предотвратить или вылечить инфекцию плода, титр НИЛВБ в сыворотке крови плода обычно такой же, как в сыворотке крови матери, или ниже его. Эндогенные антитела у плода, вырабатываемые в ответ на внутриутробную инфекцию, можно отличить от материнских антител при выявлении в сыворотке крови плода специфического IgM. Обычно они определяются с помощью реакции ФТА-IgM, которая является надежным диагностическим тестом на врожденный сифилис. Однако ее выполнение и интерпретация результатов связаны с некоторыми техническими трудностями. Ложноположительные результаты могут объясняться наличием ревматоидного фактора (IgM плода, направленный против IgG матери); иногда результат бывает отрицательным у ребенка, заразившегося сифилисом в поздние сроки беременности. Таким образом, результаты следует интерпретировать с осторожностью, особенно если анализ производится нечасто; при этом следует учитывать и другие серологические и клинические данные. У детей с врожденным сифилисом обычно увеличено содержание сывороточного IgM, как и при друшх врожденных инфекциях. При положительных серологических реакциях у матери каждый ребенок должен пройти тщательное обследование с целью выявления клинических признаков врожденного сифилиса (табл. 49).

Проявления врожденного сифилиса

Если при рождении ребенка встает вопрос о возможности врожденного сифилиса, то подтверждение можно получить гистологическим исследованием плаценты. Гистологические находки, указывающие на вероятность сифилиса, включают в себя очаговый пролиферативный виллит, эндоваскулярную и пери-васкулярную пролиферацию в сосудах ворсин, ведущую в конечном счете к их облитерации, и относительную незрелость-ворсин (очаговую или диффузную). Окрашивание гистологических срезов соответствующими методами может указывать на наличие в плацентарной ткани спирохет, хотя последние могут выявляться относительно редко. Наличие таких поражений является ценным свидетельством врожденного сифилиса в тех случаях, когда клинические или серологические находки неубедительны или когда требуемые серологические исследования осуществить невозможно. Наконец, диагноз врожденного сифилиса можно поставить на основании выявления спирохет с помощью ТПМ в материале, полученном из подозрительных ран на коже или слизистых оболочках, если таковые имеются.

При поставленном диагнозе врожденного сифилиса производят поясничную пункцию, и полученную спинномозговую жидкость исследуют на плеоцитоз, повышение общего содержания белков, наличие IgM и положительные серологические реакции, в частности НИЛВБ. Под пристальным наблюдением должны находиться все дети, у матерей которых во время беременности отмечались положительные серологические реакции, независимо от того, поставлен ли диагноз врожденного сифилиса и проведено ли лечение. В первые шесть месяцев жизни серологическое исследование нужно повторять через некоторые промежутки времени. В тех случаях, когда положительная серологическая реакция при рождении объяснялась трансплацентарным переходом материнских антител, последние — как специфические, так и неспецифические — исчезают к 3—6 мес жизни. У детей с леченым врожденным сифилисом реакция НИЛВБ должна указывать на постепенное снижение титра, а затем и отрицательные результаты после 6—12 мес; однако ФТА и ГАТ могут еще долго оставаться положительными. При выявлении изменений спинномозговой жидкости поясничную пункцию следует повторить примерно через 6 мес после окончания адекватного лечения.

Лечение

Если беременной поставлен — или не исключен — диагноз активного сифилиса, следует немедленно провести полный курс лечения. Рекомендуется (в зависимости от стадии и длительности заболевания) курс инъекций прокаинпенициллина по 1X106 ЕД/сут внутримышечно в течение 10—15 дней. Чем свежее инфекция, тем быстрее она реагирует на лечение. При неустановленной длительности заболевания курс следует удлинить. Одноразовая доза бензатенпенициллина больше не считается достаточной даже для ранних стадий заболевания, поскольку она неэффективна при бессимптомном нейросифилисе, встречающемся примерно у 10% лиц с первичным заболеванием. Если в анамнезе имеется очевидная аллергия к пенициллину, можно назначить эритромицин (500 мг 4 раза в сутки в течение 15 дней). Такая схема, видимо, безопасна как для плода, так и для матери, но ее эффективность еще не получила убедительного подтверждения; поэтому применять ее следует строго по показаниям. Необходимо установить тщательное наблюдение за матерью и ребенком, а ребенку провести курс лечения врожденного сифилиса. Повторные курсы требуются только в том случае, если клинические или серологические данные указывают на реинфекцию. Половой партнер (партнеры) беременной должен пройти тщательное клинико-серологическое обследование и, если диагноз активного сифилиса подтверждается или не исключается, им проводят аналогичный курс лечения.

Если у матери во время беременности проведен надлежащий курс лечения, риск для ребенка минимален, но необходимо тщательное клиническое обследование. При отсутствии клинических или серологических признаков врожденной инфекции (специфический IgM) лечение ребенка не показано; клиническое и серологическое исследование следует часто повторять в течение 6 мес или до тех пор, пока реакция НИЛВБ (или ее эквивалент) не даст отрицательных результатов. Детям показано лечение в тех случаях, когда на основании клинических или серологических данных ставится окончательный диагноз врожденного сифилиса, когда лечение матери было неадекватным, использовался неизвестный препарат или не пенициллин или когда дальнейшее наблюдение невозможно. Лечение проводится по схеме: 50 000 ЕД/кг/сут водного раствора прокаин-пенициллина внутримышечно в течение 10 дней или аналогичная доза бензилпенициллина внутримышечно или внутривенно независимо от того, в норме ли параметры спинномозговой жидкости. Как и у взрослых, бензатенпенициллин (50 000 ЕД/кг в одноразовой дозе) назначается только в тех случаях, если нейросифилис может быть определенно исключен.

Другие инфекции

По некоторым данным, хронические инфекции плода и (или) изменения, сходные с вышеописанными, могут вызывать и другие возбудители. Например, в ряде работ сообщалось о врожденной инфекции вирусом Эпштейна — Барр, проявления которой напоминают тяжелую форму ЦМВ. Мало известно о том, каковы исходы для плода после инфекционного мононуклеоза беременных. Иногда внутриутробную инфекцию плода вызывают диссеминированные инфекции матери вирусом простого герпеса; но риск заражения очень низок по сравнению с риском, сопровождающим перинатальную инфекцию (см. главу 12). Аномалии развития плода в связи со свинкой и ветряной оспой у беременной будут обсуждены в главе 11.