Вы здесь

Адренергические средства

Адренергическими средствами называются вещества, способные оказывать стимулирующее или тормозящее влияние на адренореактивные биохимические системы.

Медиаторами постганглионарных окончаний симпатической части вегетативной нервной системы и некоторых структур центральной нервной системы являются норадреналин, адреналин и допамин. Образуются они из относительно неактивных аминокислот фенилаланина и тирозина, проходя несколько этапов: диоксифенилаланин — допамин — норадреналин — адреналин.

Синтезированный окончаниями симпатических нервов норадреналин накапливается там в так называемых депо в трех функциональных состояниях: лабильном, из которого норадреналин высвобождается под влиянием нервного импульса; стабильном, из которого медиатор высвобождается под влиянием резерпина; везикулярном или резерпиноустойчивом, из которого высвобождается передатчик нервных импульсов только под воздействием тирамина или эфедрина.



Между этими депо существует динамическое равновесие. Для проявления действия медиатору необходимо высвободиться из депо и вступить в реакцию с адренергическим рецептором.

Выделенный в синаптическую щель норадреналин вступает в реакцию с постсинаптическгми адренорецепторами (адренергическими биохимическими системами) — наступает важный этап адренергического процесса, обеспечивающий восприятие нервного импульса и реализацию его в физиологическую реакцию.

Постсинаптические адренорецепторы — это белковые макромолекулы мембран эффекторной клетки, при взаимодействии с аминокислотами которых норадреналин и некоторые другие симпатомиметические амины вызывают присущий им эффект. Основываясь на неодинаковой активности симпатомиметических аминов, выявленной в опытах на различных органах, была выдвинута гипотеза (которая подтвердилась в дальнейшем) о существовании двух типов рецепторов: α- и β-адренорецепторов (R. Ahlquist, 1948).

Принято считать, что стимуляция β-адренорецепторов приводит к повышению активности фермента аденилциклазы, катализирующего образование циклического 3—5-аденозинмонофосфата из АТФ, который иногда называют вторым посредником или тканевым передатчиком возбуждения. Ц-3—5-АМФ включается в тканевой метаболизм путем активации процессов фосфорилирования белков и ферментов, обеспечивающих биосинтез макроэргов и активный транспорт через клеточную мембрану, а также за счет регуляции уровня внутриклеточного кальция, способствующего нормальному протеканию процесса сокращения — расслабления миофибрилл.

В настоящее время предполагается существование следующих типов рецепторов:

α1-рецепторы адренергического возбуждения (сокращения) гладкой мускулатуры селезенки, семявыносящего протока, сосудов мышцы, суживающей зрачок, небеременной матки, сфинктеров мочевого пузыря, желудка, кишок;

α2-адренорецепторы, через возбуждение которых опосредуется расслабление гладкой мускулатуры желудка и кишок;

β1-адренорецепторы, возбуждение которых приводит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, расширению венечных сосудов;

β2-адренорецепторы, посредством которых осуществляется вазобронходилатация, понижение тонуса гладких мышц беременной матки и гликогенолиз в скелетных мышцах.

За высвобождением норадреналина из симпатических нервных окончаний и его рецепцией следует процесс инактивации медиатора, состоящий из катаболизма и его обратного захвата.

Среди различных видов превращения катехоламинов основное значение имеют два: окислительное дезаминирование, осуществляемое ферментом моноаминоксидазой (МАО) и происходящее в основном в митохондриях нейрона, частично в пузырьках, содержащих катехоламины; О-метилирование, осуществляемое катехолортометилтрансферазой (КОМТ), расположенной главным образом экстранейронально, в крови и частично в звеньях адренергического нейрона.

Обратный захват (up take) катехоламинов (обратный транспорт через нейрональную либо везикулярную мембрану) по современным представлениям может быть 4 типов (О. М. Авакян, 1977): нейрональный захват — захват 1. (норадренергическими нейронами); нейрональный захват дофамина (захват дофаминергическими нейронами); везикулярный захват (блокируется резерпином); экстранейрональный захват — захват 2. Мышечные клетки сердца, гладкая мускулатура сосудов и другие ткани имеют последнюю систему захвата. Следует отметить, что специфические эффекты многих адренергических средств во многом обусловлены их влиянием на захват катехоламинов.

Катехоламины содержатся во всех тканях новорожденных и детей первых лет жизни, но в меньших количествах, чем у взрослых. С возрастом количество их увеличивается, достигая максимума к 14 годам. Механизмы, обеспечивающие адренергинеский процесс, выражены в ранние периоды роста организма крайне недостаточно, особенно обратный захват и депонирование катехоламинов. Комплексы кате холаминов с белками непрочны, активность МАО и КОМТ низкая. С возрастом постепенно увеличивается реактивность адренорецепторов к катехоламинам, но чувствительность

к α- и β-адренорецгпторам развивается неодновременно. Именно это может приводить к неадекватной реакции детского организма на адренергические средства.

Адренергические средства подразделяются на адреномиметические и антиадренергические вещества.

Адреномиметические вещества способны воспроизводить эффекты адреналина или норадреналина. Среди них наиболее широко применяется группа ароматических аминов.

По механизму действия на процесс адренергической медиации адреномиметические вещества подразделяются на две группы: прямого действия (адреналина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат, изадрин, мезатон и др.); непрямого действия (эфедрина гидрохлорид). Адреномиметические вещества прямого действия обладают способностью возбуждать α- и β-адренореактивные структуры (рецепторы) в эффекторных органах и тем самым воспроизводить эффект адренергических медиаторов. Препараты второй группы усиливают адренергический процесс за счет ослабления обратного захвата высвободившегося медиатора, а также путем блокады моноамино-ксидазы.

Адреномиметические вещества обладают широким спектром фармакологической активности.

Адреналин (эпинефрин) — медиатор симпатической части вегетативной нервной системы образуется в хромаффинной ткани, главным образом в мозговом веществе надпочечников. Получают его из ткани надпочечников убойного скота или синтетическим путем, применяют в виде хлористоводородной соли.

Действие адреналина основано на стимуляции α- и β-адренорецепторов. Адреналин учащает и усиливает сокращения сердца, оказывает слабое возбуждающее действие на центральную нервную систему; сосуды кожи и органов брюшной полости при его введении суживаются, а сосуды мышц, мозга, легких, почек расширяются. Малые дозы его не влияют существенным образом на периферическое сосудистое сопротивление, но в больших дозах он может значительно повысить его.

Адреналин — вещество в основном двухфазного действия. При внутривенном введении в первую фазу происходит возбуждение β-адренорецепторов, вызывающее положительную инотропную, дромотропную реакцию сердца и расширение сосудов. Во второй фазе происходит стимуляция α-адренорецепторов, с функцией которых связан ряд возбуждающих воздействий симпатической части вегетативной нервной системы и прежде всего сужение сосудов. Подъем артериального давления при введении адреналина очень кратковременный.

Норадреналина гидротартрат является наиболее эффективным из прессорных аминов. Норадреналин незначительно стимулирует β-адренергические рецепторы сердца, оказывая инотропный эффект на миокард и α-адренергические рецепторы в артериях и венах, вызывая повышение общего периферического сопротивления, уменьшение регионарного кровотока и полное закрытие прекапиллярных сфинктеров с нарушением микроциркуляции.

В отличие от адреналина норадреналин не вызывает тахикардии, выраженного бронхолитического и гипергликемического эффекта, а также возбуждения центральной нервной системы. Норадреналин значительно меньше, чем адреналин повышает потребность миокарда в кислороде.



Применение норадреналина показано в случаях падения общего периферического сосудистого сопротивления или при небольшом повышении его; при тяжелом шоке целесообразно вводить препарат в малых дозах.

Мезатон (фенилэфрина гидрохлорид) по фармакологическому действию близок, к норадреналину, но обладает более выраженным сосудистым действием и значительно меньшим влиянием на сердце. Вызывает сужение периферических кровеносных сосудов и повышает артериальное давление.

Более стоек, чем адреналин и норадреналин, поэтому его можно назначать внутрь.

Эфедрин по фармакологическим свойствам близок к адреналину, стимулирует α- и β-адренорецепторы Вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления, расширение бронхов, зрачков, повышает содержание сахара в крови, оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему, повышает возбудимость дыхательного центра. Применяется в виде эфедрина гидрохлорида внутрь или парентерально.

Перечисленные выше препараты нашли широкое применение в кардиологии детского возраста для лечения шока, коллапса, а также хронических гипотензивных состояний (В. М. Сидельников и соавт., 1976).

Нафтизин и галазолин редко используются в педиатрической практике, ибо при длительном применении в виде капель для носа может произойти атрофия или некроз слизистой оболочки носа.

Изадрин, стимулируя β-адренорецепторы, усиливает работу сердца, понижает артериальное давление, расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, понижает содержание АТФ и калия. Орципреналин, беротек, салбутамол возбуждают преимущественно β2-адренорецепторы, меньше влияют на деятельность сердца, практически не нарушают обмен веществ в миокарде. Однако несмотря на значительный клинический опыт их использования в педиатрии, многие стороны фармакодинамики указанных веществ изучены еще недостаточно и требуют уточнения, экспериментального и клинического обоснования. В этом плане возрастные особенности функционирования сердечно-сосудистой системы на каждом отдельном этапе постнатального развития играют существенную роль в реакции сердца и сосудов на адреномиметические вещества.

Особенностью реакции организма на адреномиметические вещества в раннем возрасте является меньшая чувствительность и большая устойчивость экспериментальных животных к адреномиметическим веществам прямого действия, что, по-видимому, связано с неодновременным возникновением адреночувствительности. В клинической практике а-адреномиметические средства прямого действия, например, норадреналина гидротартрат, мезатон, назначают редко. Нафтизин детям до 1 года противопоказан, т. к. описаны случаи нарушения общей диркуляции крови. Детский организм значительно лучше, чем взрослый, переносит β-адреномиметические вещества. Эфедрина гидрохлорид также хорошо переносится детьми, что позволяет успешно использовать его для профилактики приступов бронхиальной астмы.

Антиадренергическими средствами называют лекарственные вещества, которые способны тем или иным путем уменьшать влияние симпатической части вегетативной нервной системы на эффектор.

Антиадренергичёские средства оказывают влияние на различные этапы метаболизма катехоламинов и подразделяются на симпатолитические и адреноблокаторы. Симпатолитические средства могут нарушать синтез, депонирование или высвобождение катехоламинов.

Метаболизм катехоламинов и действие антиадренергических средств

К симпатолитическим средствам, влияющим на синтез катехоламинов, относится метилдофа (альдомет). Механизм действия этого вещеетва сложен и до конца не выяснен. Альдомет, угнетая активность фермента дофадекарбоксилазы, задерживает образование медиатора на этапе превращения диоксифенилаланина в допамин, что приводит к уменьшению количества норадреналина в адренергическом нейроне. Получены экспериментальные данные о способности альдомета образовывать псевдомедиатор α-метилнорадреналин (октопамин), который, высвобождаясь на адренорецепторы, не может выполнить полностью медиаторную функцию. Это приводит к симпатолитичесхому эффекту. Нельзя исключить и тот факт, что α-метилнорадреналин в то же время может стимулировать α-адренорецепторы сосудодвигательного центра продолговатого мозга и тем самым вызывает гипотензивный эффект. Понижение артериального давления у человека происходит в основном за счет понижения периферического сопротивления сосудов вследствие расширения артериол. Особенности действия метилдофа в детском возрасте изучены крайне недостаточно. Экспериментальные данные (А. П. Викторов, 1980) свидетельствуют о благоприятном влиянии данного вещества на организм животных раннего возраста в отличие от других симпатолитических веществ.

Резерпин оказывает выраженное седативное и гипотензивное действие, вызывает брадикардию, миоз, гипотермию, усиливает перистальтику кишок, процесс образования хлористоводородной кислоты в желудке, угнетает обмен веществ. Главной стороной механизма действия резерпина является способность его уменьшать, истощать количество КА и серотонина в органах и тканях организма, имеющих симпатические нервы, что обусловлено нарушением процессов депонирования этих биогенных аминов. Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении его детям в связи с несовершенством механизмов депонирования катехоламинов на ранних этапах онтогенеза.

Резерпин вызывает побочные явления: утомляемость, адинамию, гиперемию слизистой оболочки носа и глаз, понос, нарушение ритма сердца, усиление боли при стенокардии.

Адреноблокаторами называют лекарственные вещества, способные селективно блокировать адренорецепторы, вызывая их нечувствительность к влиянию симпатических нервов и симпатомиметическим аминам. Адреноблокаторы подразделяют на α-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен, дигидроэрготамин, пирроксан) и p-адреноблокаторы (анаприлин, окспренолол, вискен). В педиатрической практике чаще используют последнюю группу препаратов.

Анаприлин (пропранолола гидрохлорид, индерал, обзидан) — специфический блокатор α-адренергических рецепторов. Уменьшает ударный и минутный объем крови, объем циркулирующей крови, частоту сердечных сокращений, величину сердечного выброса, несколько снижает сократительную способность миокарда, повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, усиливает эффект многих гипотензивных средств.

Окспренолол (тразикор) — β-адреноблокатор аналогичный анаприлину, но в отличие от него не оказывает отрицательное инотропное действие на сердце, не повышает сосудистое сопротивление.

Вискен — отличается от анаприлина более выраженным блокирующим действием на адренорецепторы.



Используют β-адреноблокаторы для лечения больных с различного рода аритмиями, симпато-адреналовыми кризами с гипоталамическим синдромом, стенокардией, гипертонической болезнью.

В эксперименте (А. И. Черкес и сотр., 1975; И. С. Чекман, А. П. Викторов, 1978) установлено, что «юные» животные значительно лучше переносят различные β-адреноблокаторы, чем взрослые особи. Эти данные полностью подтверждены в клинической педиатрической практике (В. М. Сидельников, 1977; С. С. Казак, 1978).

В педиатрии часто используют препараты, оказывающие непосредственное влияние на гладкую мускулатуру — понижают тонус и спазм. К ним относятся папаверина гидрохлорид, но-шпа, теофиллин, эуфиллин.

Действие эуфиллина более многогранно: спазмолитическое и сосудорасширяющее действие (в том числе и на венечные сосуды) снижает сосудистое сопротивление и давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток и диурез, понижая реабсорбцию воды и хлора.

Противогистаминные препараты можно разделить на две группы; обладающие выраженным или умеренно выраженным угнетающим действием на нервную систему (димедрол и дипразин); не оказывающие действия на нервную систему (супрастин, тавегил, диазолин).

В настоящее время считают, что гистамин вызывает возбуждение H1 и Н2-рецепторов. Противогистаминные препараты оказывают местноанестезирующее действие, расслабляют гладкую мускулатуру, тормозят проведение нервного возбуждения в вегетативных узлах и повышают возбудимость периферических адренорецепторов.

Седативное и в ряде случаев снотворное действие противогистаминных препаратов напоминает действие других нейролептических препаратов. Димедрол относится к холинолитическим средствам, оказывает влияние на центральные и периферические холинореактивные системы. Дипразин подобно аминазину подавляет условнорефлекторную деятельность, уменьшает спонтанную двигательную активность, расслабляет скелетную мускулатуру, вызывая состояние, близкое к физиологическому сну, обладает гипотермическим действием. Такое многогранное влияние дипразина позволило включить его в состав литической смеси, используемой при нейротоксикозе с гипертермией и отеком мозга.